以 EcR为靶点的系列新型嘧啶酮双酰肼衍生物的合成及构效关系研究

Food safety and pesticides residue has attracted the attention of people worldwide. Diacylhydrazines targeting on the molting hormone receptor (EcR), with its good selectivity, safety to environment and non-target organisms, are widely used, and become a research hotspot in recent years. In our previous work, a series of pyrimidine diketone-diacylhydrazines were designed and synthesized with thymine as the hit compound, of which the insecticidal activities were evaluated and the preliminary structure-activity relationship (SAR) and the insecticidal mechanism were confirmed. A series of novel pyrimidone-diacylhydrazines were designed and synthesized based on bioisostere principle in order to reduce the toxicity to discover the new lead compound with the higher insecticidal activities and the weaker toxicity. The result discovered that these compounds can regulate pest growth, affect molting. Basing on these results, in order to screening out higher safety and more efficient lead compounds, in this study, we analysis the SAR with molecular docking, and then design and synthesis series new pyrimidone-diacylhydrazines derivatives.

食品安全问题和农药残留问题已经引起世界范围内人们的关注。双酰肼类化合物作用于蜕皮激素受体（EcR），具有良好的选择性且对环境和非靶标生物安全，近年来得到推广应用并成为研究热点。在前期研究中我们通过引入天然的嘧啶结构片段，设计合成了系列N-未取代的嘧啶二酮双酰肼类化合物，进行了杀虫活性及生长发育抑制活性研究，研究表明所合成的化合物具有生长调节活性，影响昆虫蜕皮。为得到低毒、高效的新型EcR抑制剂，我们利用生物电子等排体原理设计合成了系列N-取代的嘧啶二酮双酰肼类衍生物，得到了活性提高的化合物，并研究了其靶标活性及作用机制。本研究课题以此为基础，通过计算机辅助设计的分子对接方法分析构效关系，进一步设计合成系列新的嘧啶酮二酮双酰肼衍生物，以期筛选得到更安全、高效的先导化合物，并确立其详细的构效关系及影响蜕皮的作用机制。

本研究以前期研究为基础，通过基于Matlab软件的支持向量机算法，以留一法( Leave One Out，LOO) 预测分析化合物3D结构与活性关系，得到化合物结构活性关系线性相关方程为Y=0.816X+13.513（R2LOO =0.9253）（R=0.9619）。与活性有关的关键因素为化合物的电负性、范德华体积、原子质量以及化合物各原子间的邻接距离。该结果与前期的基于蛋白结构的分子对接法结果一致。依据化合物构效关系分析结果，设计了系列新的N-叔丁基-苯基取代的嘧啶二酮双酰肼衍生物10个。通过将叔丁基肼与丙酮反应保护胺基后与取代苯基酰氯反应再脱保护得到关键中间体N-叔丁基取代苯甲酰肼，再与5-苯基尿嘧啶乙酸进行缩合反应得到了目标化合物5-苯基嘧啶二酮-苯基取代的双酰肼类化合物(3)，进一步与氯代烃反应得到嘧啶环N-甲基化的目标化合物（4），为进一步活体和结构活性关系及先导化合物的结构优化研究打下了基础。