以TGFβII受体为靶点的新型抗肾衰药物的设计、合成及构效关系研究

转化生长因子β（TGF-β）是一类多功能的多肽生长因子，对细胞的增殖与分化、细胞外基质的产生、血管的生成、细胞凋亡及机体免疫系统均起着重要的调节作用。近年来，大量研究表明转化生长因子β（TGF-β）与肾脏疾病密切相关。本所抗肾衰新药硝克柳胺通过药理实验证实其作用于TGFβII型受体抑制其磷酸化，针对TGFβII型受体小分子抑制剂的设计和合成尚未见文献报道，本项目拟以硝克柳胺为先导物，依据以往的工作基础并结合计算机分子模拟设计合成一系列TGFβII型受体抑制剂，通过药理活性筛选，以期得到具有抗肾衰活性的新型TGFβII型受体小分子抑制剂，为新药的研发提供化合物基础。并通过总结其构效关系为今后TGF-βII型受体的小分子抑制剂的设计提供依据。

转化生长因子β（TGF-β）是一类多功能的多肽生长因子，对细胞的增殖与分化、细胞外基质的产生、血管的生成、细胞凋亡及机体免疫系统均起着重要的调节作用。近年来，大量研究表明转化生长因子β（TGF-β）与肾脏疾病密切相关。本项目以对TGFβII型受体磷酸化有抑制作用的硝克柳胺为先导物，依据以往的工作基础并结合计算机分子模拟设计并合成了四类共计42个衍生物。通过体外生物活性评价，发现部分化合物有较好抑制Smad 2/3 蛋白磷酸化的作用，对体外活性好的部分化合物考察其对顺铂造成小鼠急性肾损伤的影响，发现其活性和硝克柳胺相当。通过本项目的研究我们可以发现硝克柳胺中香豆素中的苯环结构可以在比较大的范围内改变。