缺血性脑卒中半暗带演变过程多模态分子影像学研究

Presence of ischemic penumbra is a precondition to treat acute ischemic stroke effectively in clinical practice. It is still uncertain about exact mechanism in evolution and prognosis of ischemic penumbra. This project is mainly to evaluate fibrin deposition, inflammation, apoptosis, angiogenesis and nerve fiber regeneration in evolution of ischemic penumbra using multimodalities molecular imaging techniques. The innovations of this project are as below: 1) This will be firstly focused on the mechanism of microcirculation disorder in evolution of ischemic penumbra,by assessing fibrin deposition and multiple targeted on inflammation, apoptosis, angiogenesis and neuron fiber regenerative inhibition with advanced multimodality molecular imaging technology; 2) To dynamically demonstrate microscopical evolution of ischemic penumbra using multimodality molecular imaging by synthesizing multiple molecular-targeted probes, and to evaluate spatial and temporal interaction of macroscopic multimodalitical images by image fusion technology. 3) It is firstly exploring the feasibility to extend thrombolysis window by repairing the injured microvessel endothelium with implantation of endothelial progenitor cells(EPCs) in acute phase of ischemic stroke.

"缺血半暗带"的存在是临床有效治疗急性缺血性脑卒中的前提，缺血半暗带的演变与转归机制并未完全阐明。本项目针对纤维蛋白沉积、炎症、凋亡、血管生成、神经纤维再生抑制等在缺血半暗带演变过程的作用，运用多模态分子影像技术，探讨缺血半暗带演变过程中各种病理过程的在体表现以及相互之间的时空关系。该项目创新点：1）首次以纤维蛋白靶点为中心，结合炎症、细胞凋亡、血管生成、神经纤维再生抑制等靶点，用先进的分子影像技术探讨微循环障碍在半暗带演变过程中的意义；2）构建多靶点分子靶向探针和多模态分子成像显示半暗带的微观动态演变，并同时运用图像融合技术宏观展现多模态图像之间时空关系；3）首次用EPCs早期移植的方法探讨通过修复微血管内皮损伤实现延长溶栓时间窗的可行性。因此，本项目同时从微观和宏观在体显示半暗带的病理演变过程，对进一步阐明缺血性脑卒中的演变机制以及治疗干预后的转归具有重要的科学意义和临床价值。

“缺血半暗带”的存在是临床有效治疗急性缺血性脑卒中的前提，但演变与转归机制并未完全阐明。项目围绕卒中后和半暗带恢复密切相关的血脑屏障演变、细胞的早期凋亡、血管新生、炎症发应等重要的生物学事件，构建一系列靶向分子影像学探针。通过PEG化氧化铁纳米颗粒对MR信号的增强作用，反应脑卒中发生后血脑屏障破坏的动态情况；通过新型特异性早期凋亡小分子探针，特异性区分早期凋亡、晚期凋亡与细胞坏死，实现了急性缺血性脑卒中早期凋亡的时空变化关系的动态监测；通过近红外/磁共振靶向新生血管标志物αvβ3特异性双模探针，发现在急性脑卒中的恢复期，血管新生大部分发生于梗死病灶周边区，提示卒中后血管新生、半暗带与脑卒中愈后恢复三者之间存在一定的关系。该部分工作结合多模态分子成像，将磁共振、光学等多种成像手段的有机结合、优势互补，为活体、无创研究缺血半暗带开发了可靠的工具，实现了对缺血性脑卒中发生发展后重要病理生理学变化的动态实时监测。在此基础之上，进一步通过细胞、药物、基因等不同层面的干预方式，结合活体成像监测与病理学、分子生物学的数据，进一步探讨各种治疗措施对缺血性脑卒中治疗的可行性。通过标记EPCs移植到卒中小鼠， 不仅能监测干细胞在体内的分布归巢且证明EPCs对脑卒中后血管新生的促进作用；通过EPCs与p38抑制剂联合应用，证实该方案有利于糖尿病脑卒中后的恢复；通过胱胺治疗，证实药物可调节BDNF/TrkB通路促进脑卒中后神经运动功能的恢复；通过尼克酰胺治疗，证实其可促进脑卒中后髓鞘的恢复；通过靶向抑制EPCs中PHD2蛋白，促进EPCs对脑卒中的治疗效果；通过神经血管耦合相关的影像学研究方法，对星型胶质细胞在神经血管耦合中的机制进行研究。该部分工作立足于卒中治疗的研究，为实现影像指导下的卒中个体化治疗提供可信的实验数据。.本项目发表标注项目号的论文共22篇，获得国家发明专利授权1项。培养硕、博士研究生11名。基于本项目的研究成果获得2016年度国家科技进步奖二等奖。