mTOR在TLR和IL-1R信号中调节炎症相关性癌症的机理研究

TLRs是生物体识别入侵的微生物和体内的"危险分子"，激活NFκB和MAPKs并启动炎症反应的主要受体。虽然炎症反应是防御病菌和修复损伤所必需的，但同时它又必须得到严格的调控并被及时地清除。近期的研究表明TLR诱导的慢性炎症反应在多种人类疾病，特别是肿瘤的生成中起重要作用，但对其作用机理还不完全清楚。申请者以前利用不表达SIGIRR（一个抑制TLR 和IL-1R信号的负调节子）的基因敲除小鼠，建立了一个理想的肠炎相关性癌症的动物模型。最近申请人又发现mTOR是SIGIRR调节TLR和IL-1诱导的基因表达的新路径。由此提出利用SIGIRR基因敲除小鼠产生高度恶性的直肠癌的特点，来研究：1）mTOR在调节肠炎诱导的癌症中的作用和机理；2）用mTOR的抑制剂Rapamycin治疗肠炎诱导的高度恶性的癌症的可行性；3）在TLR和IL-1信号中，激活mTOR的上游调节子以及mTOR调节的靶基因。

mTOR通过感受细胞内外的营养状况、环境因素和细胞因子等信号，在调节细胞的生长、代谢和自噬等过程中起着关键性的作用。最近的研究进一步表明mTOR在调节免疫反应中也起着必不可少的作用，从而将营养、代谢、翻译调控和宿主的免疫防御功能有机地结合起来了。但是TLR信号通路如何调节mTOR的活性，以及mTOR调控天然免疫反应的作用和机制并不清楚。还有mTOR如何通过调节免疫反应而影响肿瘤的生成和治疗也有待于深入地研究。因此本项目的主要目的是研究TLR信号通路调节mTOR的分子机制，以探索mTOR调节天然免疫反应及其在肿瘤生成中的作用与机理。我们首先通过高通量筛选可能调节mTOR的上游激酶分子，发现TLR信号通路激活一个复杂的信号网络来调节mTOR，其中最主要的三个激酶是PI3K、ERK和TPL2， 我们首次发现PKC和Src也参与了激活mTOR。因此mTOR整合多种上游激酶信号来参与调节TLR诱导的免疫反应并影响肿瘤的发生。接下来，我们发现mTOR并不直接影响TLR诱导的NFkB、IRF3和MAPKs的激活，但在翻译水平影响了转录因子c-fos, c-Myc和HIF-1a的表达。这几个转录因子与NFkB, IRF3等协同作用，是控制IL-12和IL-10等细胞因子表达，从而影响mTOR调节炎症反应和肿瘤的发生的关键性效应分子。最后，我们发现利用mTOR的抑制剂Rapamycin不仅可以有效地抑制和治疗炎症相关性肿瘤，而且揭示了其作用的分子和细胞学机制。Rapamycin不仅可以直接作用肿瘤细胞，抑制其生长和代谢，还可以激活抗肿瘤的Th1免疫反应，从而作为免疫佐剂增强治疗肿瘤的效果。因此，本研究不仅阐明了TLR调节mTOR的新型分子机制，探究了mTOR在免疫反应和肿瘤中的作用，也验证了利用mTOR的抑制剂Rapamycin来调节免疫反应，研发肿瘤疫苗和治疗肠炎相关性肿瘤的可行性。