CD4单阳性胸腺细胞和胸腺迁出细胞的线粒体和能量代谢成熟

After a tightly regulated developmental program in the thymus, mature single positive (SP) thymocytes leave the thymus and enter the periphery. These newly arrived recent thymic emigrants (RTE) are phenotypically and functionally immature, and will complete a dynamic maturation in the peripheral lymphoid organs before being licensed to be resident na?ve T cells. Previously, we have found that the reactive oxygen species, mitochondrial content, the expression of mitochondrial and autophagy-related molecules revealed a unique profile of changes during the maturation of SP and RTEs. Among them, the increase of reactive oxygen species was associated with the functional maturation of SP thymocytes. In this proposal, we will focus on the mitochondrial changes to test the hypothesis that the metabolic maturation is one of the major events in SP/RTE maturation. The biogenesis, mitophagy, and function of mitochondria in SP subpopulations, RTEs, and na?ve T cells will be thoroughly evaluated. The roles of thymic epithelial cells, dendritic cells and mTOR pathway on mitochondrial changes will be tested. The biological significance of metabolic maturation during SP-RTE transition will be also studied. The results will promote a better understanding of SP/RTE maturation and immune reconstitution.

单阳性（SP）胸腺细胞在胸腺髓质内经历终末成熟和迁出，并在外周淋巴组织进一步成熟，最终成为初始T细胞。前期工作中我们发现活性氧、线粒体含量、线粒体功能和自噬相关分子的表达在这一成熟过程中呈现显著变化，在胸腺内该变化与细胞功能成熟相关，胸腺髓质上皮细胞参与调节活性氧和线粒体的改变。基于此，本项目将从线粒体的角度着重探讨T细胞在这个从胸腺内到胸腺外的终末成熟过程中是否经历能量代谢的成熟，并深入探讨参与调控线粒体改变的细胞和分子机制，以及能量代谢成熟在年轻T细胞的功能成熟、存活、静息态维持和适应胸腺外微环境中的意义。研究结果将有助于深入理解SP胸腺细胞和胸腺迁出细胞成熟过程的意义及其调控机制，为免疫重建、自身免疫病和肿瘤的免疫治疗提供代谢方面的新思路和新靶点。

单阳性（SP）胸腺细胞完成胸腺发育迁入外周成为naïve T细胞的过程是一个细胞表型和功能不断成熟的过程。在这一过程中能量代谢如何成熟还属未知。我们比较了SP胸腺细胞，胸腺迁出细胞（RTE）和naïve T细胞的线粒体含量、形态、合成、融合/分裂和自噬，并探讨了线粒体改变的机制。我们发现，SP胸腺细胞在成为RTE的过程中通过线粒体自噬下调细胞内线粒体含量和活性氧，这一过程依赖胸腺迁出但不需要外周淋巴器官的再教育。胸腺内外的氧分压和细胞因子等的差异通过胞内氧化还原体系激活ASK1/MAPK信号通路，促进RTE的线粒体自噬。研究结果首次揭示了T细胞终末成熟过程中线粒体改变的过程和机制，并阐明其在维护新生T细胞在胸腺外微环境中的存活和T细胞的代谢成熟中的重要作用。PDCD5能够调节TP53的稳定性和活性，并在多种炎症性疾病中存在表达改变，但其在免疫系统，尤其是T细胞中有何功能尚属未知。我们探讨了PDCD5对T细胞发育的影响，发现PDCD5在iNKT细胞发育早期促进NKT1亚群的分化和关键性转录因子T-bet的表达。PDCD5通过与转录因子TOX2结合，抑制其泛素化降解，稳定TOX2进而促进Tbx21启动子区域的H3K4me3水平和T-bet的转录。结果拓展了对PDCD5在免疫细胞中功能和分子机制的理解，并首次揭示了TOX2通过表观遗传调控影响T-bet表达的机制。这些在RTE和iNKT细胞中的发现在国际上都处于领先地位，为揭示T细胞不同亚群的发育和分化调控机制，炎症和肝炎等疾病中T细胞的影响奠定了坚实的基础。已发表SCI论文15篇，包括Leukemia, Cell. Mol. Immunol., J. Immunol., J. Autoimmun.等，并在国际免疫学大会、美国免疫学年会和多次国内免疫学会议上做口头报告。