新生期小鼠肝脏CD4+Foxp3+调节性T细胞的特点和生理意义

Regulatory T cells (Treg, CD4+Foxp3+) are essential in regulating immune tolerance, homeostasis, and immune responses. Under different physiological and pathological conditions, Tregs in various tissues have unqiue properties and functions. We previously found that Tregs in newborn mice accumulated in the liver during the first and second week after birth. Compared to splenic Tregs, liver Tregs had more activated cells, upregulated cell proliferation and cell death, and enhanced inhibitory capability. Peptide/MHC II complexes were required for liver Treg activation. Based on these results, we hypothesize that the accumulation of Tregs in the liver play a crucial role in immune tolerance and suppression of inflammation, thus promoting the functional maturation of the liver in newborn mice. In this proposal, we will investigate the physiological significance of Treg accumulation in the liver of newborn mice. We will focus on characterizing the molecules uniquely expressed in liver Tregs. We will also study the antigens that activate liver Tregs, the migration/differentiation of liver Tregs, and suppression of inflammation and immune responses by liver Tregs. The results will promote a better understanding of immune tolerance and homeostasis. It will also shed light on better design of therapeutic approaches for immune-related diseases.

调节性T细胞（Treg，CD4+Foxp3+）是维持免疫耐受和免疫自稳、调节免疫应答的专职T细胞亚群。Treg在生理和病理条件下以及不同组织中，具有独特的特点和功能。前期工作中我们发现新生期小鼠（1-2周龄）的肝脏中聚集有较高比例的Treg。与脾Treg相比，肝Treg中的活化细胞更多，增殖和凋亡水平更高，抑制T细胞增殖的能力更强。肝Treg的活化依赖MHC II所呈递的抗原肽。基于此，本项目将从1-2周龄小鼠肝Treg的特征性表达分子、Treg所识别抗原的种类、细胞的迁移/转归以及对炎症/免疫应答的抑制作用等方面着手，探讨新生期小鼠Treg在肝脏中聚集和活化的生理意义，探讨其在新生期外周免疫耐受、抑制炎症和促进肝脏成熟中的作用。研究结果将为深入理解Treg在新生期免疫耐受和免疫自稳中的调控机制和意义提供线索，为免疫相关疾病的治疗以及选择性地打破肝脏免疫耐受提供新的思路、方法和理论基础。

Treg细胞在机体的免疫稳态、组织修复和再生中发挥重要作用，但在新生期的局部组织如肝脏中，Treg细胞如何影响组织发育和免疫抑制微环境的建立，尚不清楚。我们利用多组学技术、流式细胞术、免疫荧光技术以及多种基因修饰小鼠，在国际上首次发现胸腺来源的Treg细胞在1-2周龄小鼠肝脏中特异性聚集和活化，并在建立肝脏免疫耐受微环境中发挥关键性的作用。去除该时期的Treg细胞可迅速导致肝脏炎性损伤、免疫细胞浸润和活化、代谢紊乱以及小鼠发育迟缓。与新生鼠的脾Treg相比，肝Treg细胞富含活化和肝脏驻留细胞，具有更高的增殖和凋亡水平，更强的抑制naïve T细胞增殖的功能。MHC II类分子提呈的自身抗原和菌群抗原是促进Treg细胞在肝脏聚集和活化的关键抗原。我们进一步还对新生期肝脏Treg细胞的异质性、亚群特点和亚群功能进行了深入探讨，发现了肝Treg细胞亚群的非抑制功能及其对肝脏出生后成熟的重要作用。该研究为深入探讨新生期肝脏Treg细胞的特征和调控，以及Treg对肝脏的免疫抑制微环境建立、出生后功能成熟的影响机制和意义奠定了坚实的基础，也为探讨生理和病理条件下肝脏功能成熟、再生与修复调控，以及肝脏移植和肝脏疾病的防治提供新的思路。已在Cell. Mol. Immunol., Front. Immunol. FASEB J.等杂志发表SCI论文9篇，并多次在国际会议，如国际免疫学大会、美国免疫学年会上做口头报告。建立了多组学研究平台和肝脏相关研究平台，培养了4名博士毕业生和1名硕士毕业生。其中，1人获国家奖学金，1人获得北京大学优秀博士学位论文奖励。