Achmatowicz重排反应在具有抗癌活性复杂天然产物全合成中的应用

Achmatowicz rearrangement, an organic reaction that transform a cheap, readily available furan alcohol into a highly-valued fine chemical called tetrahydropyranone acetal (THPA), was developed originally as a general method to synthesize natural and non-natural sugar (saccharide). Although the synthetic utilities have been demonstrated by several elegant transformations, the corresponding applicationsin total synthesis of natural productsare underdeveloped, even though it provides a concise and efficient method to access many key frameworksfound in the complex natural products. In this proposal, we initiate the programdirected to total synthesis of cytotoxic natural products Mandelalide A and Nocamycin II by exploitation of Achmatowicz rearrangement. MandelalideAhasshown potent cytotoxicity in the human NCI-H460 lung cancer cells(IC50, 12 nM) and mouse Neuro-2A neuroblastoma cells (IC50, 29nM), while nocamycin II has been identified for more than 30 years as a new class of antibiotic antitumor natural products. However, no totalsynthesis hasbeen reported yet. Our synthetic strategies involved exploration of Achmatowicz rearrangement and development of new cascade reactions as non-conventional methodsto build the key and most challenging units: the enantioselective construction of tetrahydrofuran and tetrahydropyran core fragments through Achmatowicz rearrangement, Horner-Wadsworth-Emmons, intramoleculare oxa-Michael cyclization. The current synthesis will constitute the first synthetic studies towwards these two natural products and/or their congeners.

Achmatowicz 重排是一种将简单易得的呋喃醇在氧化和酸性的条件下重排成四氢吡喃缩酮。在本研究小组已有的复杂天然产物全合成研究的基础上，本项目旨在研究Achmatowicz重排及其产物在复杂、多官能团底物的化学反应活性和应用，进而实现对具有很强抗癌活性的复杂天然产物Mandelalide A 和Nocamycin II的首次全合成。Mandelalide A的细胞毒性测试表明他们具有对老鼠的神经母瘤细胞（Neuro-2A：IC50 = 44nM）和人的肝癌细胞（NCI-H460：IC50 = 12 nM）很强的杀伤作用，而nocamycin II在30年以前就被分离出来的新型抗生素抗肿瘤天然产物，但是，到目前为止还没有它的全合成报道。另外，Mandelalide A 和Nocamycin II具有结构复杂、新颖，用经典方法难以合成，我们设计非经典的串联反应策略对他们进行全合成。

本研究项目分为三个部分，第一部分主要研究Achmatowicz 重排反应的绿色化学问题，第二部分研究Achmatowicz重排在复杂天然产物全合成中的应用， 第三部分是受Achmatowicz 重排反应启发而探索的天然产物全合成及方法学。第一部分主要针对的科学问题是经典的Achmatowicz重排反应条件（m-CPBA或NBS）会产生当量的对环境和人的身体健康造成伤害的有机有毒副产物，这极大地限制了该反应的推广及实际应用。因此，我们通过对Achmatowicz重排反应的研究，发展了三种绿色高效的新催化反应条件（oxone/KBr）实现Achmatowicz重排反应： (1) Oxone/KBr (cat)/THF/H2O; (2) Oxone/KBr (cat)/CH3CN/silica gel; (3) Oxone/KBr (cat)/Al2O3 (无溶剂体系)。三个新反应体系不产生任何有机副产物，无需柱层析分离，减少了对环境的污染，方便了实验的操作，这不仅极大地推动Achmatowicz重排反应在实验室和制药工业的合成应用，也为我们后续的全合成应用打下坚实的基础。这是本研究项目取得的一个重要结果：实现Achmatowicz重排反应的绿色化学。本研究项目的第二部分主要针对的问题是Achmatowicz重排反应在天然产物全合成中的应用非常有限。因此，通过四年的努力探索，我们建立了两套基于Achmatowicz重排反应、具有特色的合成策略与方法，并实现了一系列天然产物的汇集式全合成，其中包括Attenols A/B，Musellarins A-C, Diospongin B, Parvistones D/E, Hedycoropyrans A/B，uprolide F diacetate等，也因此使我们能在Achmatowicz重排反应研究及其应用方面取得重要进展并获得世界认可。这是本研究项目取得的另一个重要结果：建立了以生物质（biomass）为原料，以Achmatowicz重排反应为基础的汇集式合成策略，实现复杂天然产物的高效可持续性的全合成，为研究相应的生物活性研究提供原料保障。第三部分我们探索了苯酚的氧化去芳香化在天然产物全合成方面的应用，实现cephalosporolides 和ascospiroketals 有特色的合成策略的全合成。