基于SGK1研究抑郁症海马隔颞轴神经元再生障碍及中药干预

Depression is a major health problem, its main mechanism is hippocampal neurogenesis damage. The vertical long axis of the dorsal and ventral hippocampus is connected named septo-temporal axis, and it could regulate learn, memory and emotional processing.The hippocampal neurogenesis is distributed along the septo-temporal axis. However, its mechanism is still unknown, there is on report about it. Serum and glucocorticoid-induced protein kinase1 (SGK1) can regulate hippocampal neurogenesis, and distributed along the septo-temporal axis. Our previous work have demonstrated that the Baishile Capsule based on “shuganjieyu, huoluoanshen” could treat depression patients in the state of “ganyuqizhi” with significant efficiency. Also, it could decreased the expression of SGK1 in hippocampal, and promote hippocampal neurogenesis in DG and CA3. Upon these evidences and our previous results, in present study, we plan to investigate the molecular mechanisms of SGK1 on neurogenesis in septo-temporal axis with high cortisol at whole animal level and cell level, with the application of multiple research approaches including behavioral pharmacology, flow cytometry and fluorescence visualization technology, to clarify the mechanism and target gene of Baishile Capsule with “shuganjieyu, huoluoanshen” regulate hippocampus neurogenesis. In order to provide new idea and target for antidepressant signaling pathway research of Traditional Chinese medicine.

抑郁症是危害人类健康的重大疾患，海马神经元再生障碍为其重要发病机制。隔颞轴系贯穿腹侧、背侧海马的纵向长轴，具有调控腹侧海马情绪处理和背侧海马学习记忆的功能。海马神经元再生主要分布于隔颞轴，然而其机制尚不明确，国内外尚无报道。血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1（SGK1）广泛分布于海马隔颞轴并可调控海马神经元再生。本课题组前期临床研究发现“疏肝解郁，活络安神”立法的百事乐胶囊对“肝郁气滞”型抑郁患者疗效显著；实验研究表明其能下调抑郁模型大鼠海马SGK1的表达，并促进齿状回和CA3区神经元再生。本研究拟在前期研究基础上，通过在体与体外研究，运用行为药理学和流式细胞及荧光可视等技术，研究皮质醇（COR）持续升高，SGK1上调，介导海马隔颞轴神经再生障碍，进而诱发抑郁症的分子机制，阐明以“疏肝解郁、活络安神”治法的百事乐胶囊调节隔颞轴海马神经元再生的作用机理，为中药防治抑郁的研究提供新的思路与靶点。

海马神经元再生障碍为抑郁症的重要发病机制。隔颞轴系贯穿腹侧、背侧海马的纵向长轴，海马神经元再生主要分布于隔颞轴，然而其机制尚不明确。本项目以CUMS模型大鼠为研究对象，运用行为药理学、分子生物学方法，发现CUMS大鼠CORT持续升高，SGK1上调，海马隔颞轴神经再生障碍；在明确SGK1参与抑郁症发病的基础上，进一步采用化学阻断剂特异性阻断SGK1和其上游分子GR，运用Brdu标记并结合免疫荧光双染技术，追踪神经再生的过程及结果。结果表明，SGK1抑制剂可促进新生神经细胞的增殖、迁移、分化，有助于新生神经细胞整合进入原有海马神经网络，进而修复受损的海马神经功能，而GR抑制剂可损伤海马神经再生，起相反作用。综上，CORT/GR/SGK1信号可调节抑郁模型大鼠海马隔颞轴神经再生，且GR、SGK1是抑郁症海马隔颞轴神经再生调控的靶点。上述机制的证实可为有效防治抑郁症提供新的思路和靶点。.隔颞轴具有调控腹侧海马情绪处理和背侧海马学习记忆的功能，即能从区域定位阐释海马的功能。本项目采用不同维度的行为学评价模式，运用行为药理学、血液生化学、分子生物学，分析“疏肝解郁、活络安神”治法的百事乐胶囊抗抑郁作用的特点和机理；同时，运用海马神经元原代细胞反证其作用机制及靶点。结果表明，百事乐胶囊可分别从情绪、行为、学习记忆等不同角度改善模型大鼠的抑郁样表征，有效保护各组大鼠海马和皮质的病理结构变化，降低海马神经元凋亡，并能促进S2、T3部分神经元的增殖、迁移、分化和神经营养；进一步采用化学阻断剂，发现给予GR阻断剂可显著阻断百事乐胶囊促神经再生的作用，而给予SGK1阻断剂可协同促进百事乐胶囊的作用。明确了百事乐胶囊可通过SGK1相关信号调节海马隔颞轴神经元再生，其起效的靶区域在隔颞轴的S2、T3部分，其作用的靶点是SGK1。本项目的实施可为中医药防治抑郁症的研究提供新的思路与靶点，同时对于“疏肝解郁、活络安神”治法与改善海马隔颞轴神经再生的相关性及其对海马整体功能的调节作用具有重要的科学意义和有益的借鉴。