LncRNA-uc.417:促进棕色脂肪细胞生成的新机制

Brown adipose tissue is a therapeutic target in the treatment of obesity.uc.417 was a highly conserved lncRNA identified from differential lncRNA expression profile between brown preadipocyte and brown adipocyte. Our further studies revealed overexpression of uc.417 in brown preadipocyte could induce preadipocyte-adipocyte transition, mitochondriogenesis and bioinformatic analysis and experiments suggested HOXB6 was its candidate target gene. Based on these data, we will further investigate the regulation of uc.417 in brown preadipocyte-adipocyte transition with ovexpression and knock down strategies, and detailed regulatory mechanism of the interaction between uc.417 and HOXB6. So far there is no report of lncRNA in brown fat cell differentiation, and lncRNAs may open up a world in obesity research.

棕色脂肪治疗肥胖已成为肥胖领域的最新热点。uc.417是我们采用lncRNA芯片技术筛选获得的、在哺乳动物高度保守、差异高表达于分化成熟的棕色脂肪细胞的长链非编码RNA（lncRNA）。前期研究发现，uc.417在棕色脂肪前体细胞中过表达可显著促进棕色脂肪分化、线粒体生成；生物信息学分析及实验均提示HOXB6为uc.417下游靶标。本项目将在已有研究基础上，进一步探讨uc.417的自身表达调控规律；采用过表达和敲低策略，从正反两方面探讨uc.417在棕色脂肪细胞生成中的作用；并通过挽救实验策略、BSP、CHIP、ChIRP等多种技术手段，探讨其促进棕色脂肪生成的作用机制。研究有源头创新性，有望阐明lncRNA-uc.417在棕色脂肪生成中的作用，为棕色脂肪在人类肥胖的治疗提供新的理论依据。

肥胖及其并发症已经成为全球关注的公共卫生问题。棕色脂肪组织是机体适应性产热的组织器官，在寒冷刺激下可将能量以热量的形式释放出去。经典的棕色脂肪组织以小脂滴和含有大量的线粒体为主要特征，其产热作用主要归因于解偶联蛋白ucp-1蛋白的表达。Ucp-1是棕色脂肪组织的标志蛋白，活化的ucp-1可以破坏ATP产生的电子传递链而转化为热能。据估算50 g活性棕色脂肪可代谢掉成人每天20％的能量摄入，因此通过棕色脂肪治疗肥胖已成为肥胖领域的最新热点。遗憾的是随着年龄的增长棕色脂肪组织的含量与产热活性迅速降低，导致年龄相关的肥胖与代谢疾病的发生。. 长链非编码RNA是一类长度大于200 nt，不具有蛋白编码功能的RNA。多种研究已证实lncRNA不仅具有组织特异性，而且与编码基因相比作用形式多样。Uc.417是由超保守转录区转录的、差异高表达于老年小鼠棕色脂肪组织的长链非编码RNA。我们研究发现异位过表达uc.417可以影响棕色脂肪细胞的分化和能量代谢能力，提示uc.417对棕色脂肪组织代谢活性的调节。在体实验研究发现uc.417可以缓解低温诱导的小鼠棕色脂肪代谢能力增强。进一步研究发现，uc.417可以降低p38 MAPK蛋白的磷酸化水平，p38 MAPK信号通路是棕色脂肪组织活性激活所必须的，而且可以促进ucp-1蛋白的表达。以上结果提示，uc.417是年龄导致的棕色脂肪组织功能衰退的重要调节因子，本研究有助于增加对棕色脂肪组织发育和调控机制的理解。