一种新型乳源肽TPDHM1在促进棕色脂肪耗能产热中的作用与机制研究

TPDHM1 is an endogenous peptide identified by peptidomics techniques, without any funciton report. Previously, we found that TPDHM1 increases lipolysis and thermogenesis of brown adipocytes. Notablely, TPDHM1 could promote energy metabolism of brown adipose tissue in mice, exhibiting potential role in anti-obesity treatment. Moreover, pull-down study indicated that CRTC3, the probable target for TPDHM1, is closely linked to energy metabolism in brown fat. It is a negative regulator of catecholamine signal pathway. To evaluate its function consistently in different species, we conside to compare the effects of TPDHM1 in brown adipocytes derived from human and mice. To demonstrate its possibility as an obesity treatment, we intend to reveal the effects of TPDHM1 on inhibiting lipid accumulation and improving of metabolic abnormalities in various obese mice models. We plan to carry out physical methods, rescue experiments, dual-fluorescence reporter system and other experiments to elucidate the molecular mechanism of TPDHM1 combining with Crtc3 in catecholamine signal pathway. Furthermore, for further clinical application, we explore the methods of improving the stability and activity of TPDHM1 by chemical modifications. These studies may provide a new opportunity for obesity treatment though activating brown fat.

TPDHM1是我们借助多肽组学筛选获得的、一条功能未知的母乳多肽。前期发现，TPDHM1具有促进脂质分解、提高棕色脂肪细胞产热的作用，并可促进小鼠棕色脂肪能量代谢，提示有望用于肥胖治疗；进一步Pull-down 实验揭示Crtc3为其可能作用靶标，Crtc3是儿茶酚胺信号的负调控因子,与棕色脂肪能量代谢密切相关。研究拟通过检测TPDHM1在促进小鼠和人棕色脂肪细胞能量代谢中的作用，评估其在不同种属来源棕色脂肪细胞中的功能一致性；通过检测TPDHM1降低多种肥胖模型小鼠体内脂质积聚、改善代谢异常中的作用，论证其作为肥胖治疗手段的可能性；以Crtc3为机制线索，通过物理学方法、挽救实验方案、双萤光素报告系统等实验，结合儿茶酚胺信号通路，深入阐明TPDHM1的分子机制；从化学修饰角度，探索提高TPDHM1稳定性和活性的方法，以便后期临床应用。研究有望为棕色脂肪作为肥胖治疗方法提供新手段。

肥胖是机体能量摄入大于能量消耗、导致体内脂质过多或分布异常的一种慢性营养性疾病。近年来肥胖呈现上升速度快、流行水平较高、全人群均受影响的发展态势，成为全球亟待解决的公共健康问题。已知，棕色脂肪含有的丰富线粒体能够以热量的形式耗散机体储存的脂肪，而皮下白色脂肪受外界因素刺激（如寒冷、β3肾上腺素受体激动剂等）具备转变为类棕色脂肪细胞的能力，这些激活脂肪能量代谢对抗肥胖提供了一条可行的途径。因此积极寻找有效促脂肪能量代谢的药物或分子已成为肥胖治疗研究的一个重要分支。.TPDHM1是我们经过筛选获得的具有激活脂肪代谢功能的乳源多肽，进一步通过体外和体内实验论证了TPDHM1在通过促进脂肪细胞代谢实现肥胖防治的作用与机制。具体结果如下：(1)常规饮食下TPDHM1可以通过促进脂肪组织能力代谢，增强小鼠产热能力、抵抗寒冷刺激；(2)TPDHM1具有减缓高脂饮食诱导肥胖模型小鼠体重增长的作用，同时降低血糖、增强胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性，提高肥胖小鼠的整体代谢水平，实现减肥并改善代谢紊乱；(3)TPDHM1可以直接作用于脂肪细胞，进而激活产热功能；(4)RNA-seq揭示TPDHM1通过激活MAPK下游信号通路ERK1/2（p44/42）、p38/MAPK和JNK发挥作用。.多肽类药物具有稳定性高、特异性号、毒性作用低等独特优势，具有较大的开发价值。本研究有望为激活脂肪能量代谢作为肥胖临床治疗方法提供新手段，具有潜在的经济价值和重要的社会意义。