左旋丁基苯酞调节Abeta生成的分子机理研究

左旋丁基苯酞（L-NBP）已显示改善Aβ引起的学习记忆缺失和降低Aβ的神经元毒性作用。在此课题中，我们将采用APP,PS1和tau 三转基因的老年痴呆小鼠模型研究L-NBP预防性和治疗性给药对空间学习和记忆缺失的改善作用，并观察其对Aβ合成、 APP加工过程、α-和β-分泌酶活性、及其对上游信号转导蛋白(PKC、MAPKs、酪氨酸激酶)等的调控作用，以Aβ为靶点探索L-NBP抗AD 的新作用机制。此外，在转染了过度表达人野生型APP的神经母细胞瘤细胞株(SK-N-SH APP695wt)，我们将观察L-NBP对Aβ生成和APP加工过程的影响。并采用不同信号转导蛋白的抑制剂进一步阐明L-NBP的作用机制。我们推测L-NBP的神经保护作用可能与直接降低Aβ的生成，调节APP的加工过程有关。我们的研究将为L-NBP开发成为新一代抗AD药物奠定理论基础。

阿尔茨海默病（AD）是老年人中引起痴呆最常见的原因，随人口老龄化的进展，发病率逐年提高，目前没有有效的治疗能预防或延缓AD的发生。左旋丁基苯酞（L-NBP）已显示改善Aβ引起的学习记忆缺失和降低Aβ的神经元毒性作用。在此课题中，我们采用APP/PS1双转基因的老年痴呆小鼠模型研究了L-NBP预防性和治疗性给药对空间学习和记忆缺失的改善作用，并观察其对Aβ淀粉样沉积、tau蛋白磷酸化及其激酶活性，和氧化损伤的影响。并在转染了过度表达人野生型APP的神经母细胞瘤细胞株(SK-N-SH APP695wt)，对L-NBP调节APP加工过程及Aβ生成的机制进行了探讨。结果显示，L-NBP预防和治疗性给药明显改善APP/PS1小鼠学习和记忆的缺失，通过调节GSK-3β和CDK5的活性减少tau蛋白磷酸化。但对Aβ沉积和氧化损伤没有显著影响。在SK-N-SH APP695wt的研究显示，L-NBP在SK-N-SH APP695wt细胞上，能剂量依赖性地促进有神经营养和神经保护作用的αAPPs的释放并减少Aβ生成。PKC和MAPK信号传导通路参与L-NBP调节的APP加工过程。我们的研究以AD特征性病理改变Aβ和tau蛋白为靶点，发现了L-NBP抗AD的新作用机制。我们的研究为L-NBP开发成为新一代抗AD药物奠定了理论基础。