TfR抗体和CTX修饰纳米载体介导hTERTC27治疗神经胶质瘤

神经胶质瘤是发病率最高的颅内肿瘤，且临床预后极差。因为血脑屏障的阻隔作用，常规的基因载体不能进入脑组织发挥治疗作用。血脑屏障血管内皮的TfR可介导其配体跨细胞转运进入脑组织，而氯毒素对多种恶性肿瘤细胞有靶向性。本研究将用PEG化的脂质体，使用化学改性将TfR抗体和氯毒素连接至PEG上，使该种新型纳米载体既能通过血脑屏障又靶向作用于胶质瘤细胞。而且，在神经胶质瘤细胞中端粒酶的活性增强，而hTERTC27可显著地抑制神经胶质瘤，因此hTERT成为胶质瘤治疗的一个有效靶点。本研究将用新型纳米材料包裹含hTERTC27的质粒，靶向作用于胶质瘤细胞，在体内实验中达到良好的抑瘤作用。本研究有望突破在神经胶质瘤治疗上的瓶颈，为寻找崭新的、行之有效的基因治疗方法打下理论和实验基础。

神经胶质瘤是最常见的颅内肿瘤，临床预后差。由于血脑屏障的存在，常规的基因载体不能进入脑组织发挥治疗作用。脑血管内皮细胞表面的转铁蛋白受体（TfR）可介导其配体跨细胞转运进入脑组织，而氯毒素对多种恶性肿瘤细胞有靶向性。hTERTC27是hTERT的C端的27kD的多肽，可造成端粒功能紊乱和分裂后期的染色体末端融合，同时抑制肿瘤细胞的生长和成瘤性。本研究将抗TfR抗体（OX26）和氯毒素(CTX)连接至PEG化的脂质体（PEGylated liposome，PL）上，使该种新型纳米载体既能有效逃避循环中单核吞噬细胞系统清除，延长循环时间，又能透过血脑屏障，靶向作用于胶质瘤；用该新型纳米载体包裹含hTERTC27的质粒，研究其在体外、体内实验中抑瘤作用。重要结果：1）制备新型纳米基因载体OX26/CTX-PL，该新型载体能较好地和DNA复合，形成稳定、粒径在150nm左右的复合物。2）在体外，OX26/CTX-PL具有低毒，并可介导对胶质瘤细胞的有效基因转染。3）在体外，OX26/CTX-PL/pIRES2-hTERTC27（OX26/CTX-PL/pC27）能有效抑制胶质瘤细胞增殖,且较PL/pC27, OX26-PL/pC27具有更强的抑制效率。本研究在细胞水平证实了纳米载体复合物具有低毒和有效的细胞转染，经OX26和CTX修饰的复合物表现出明显的靶向性和更强的抑制效率。为探索能够透过血脑屏障，靶向作用于原位胶质瘤的崭新的、行之有效的基因治疗方法打下理论和实验基础。