组蛋白H3K9甲基化对糖尿病血管损伤修复的影响及机制研究

糖尿病是冠状动脉性心脏病的独立危险因素，然而控制血糖对冠状动脉保护作用有限，其原因可能与高糖介导的"炎性记忆"和"表型记忆"有关，表现为血糖水平恢复正常后，血管平滑肌细胞（VSMC）仍持续保持炎症状态以及再次由"合成型"向"收缩型"转化的潜能下降。本研究认为这种"记忆"与炎性因子和收缩蛋白的组蛋白H3K9甲基化改变有关。因此本项目拟采用2型糖尿病大鼠建立颈总动脉球囊损伤模型，分析H3K9甲基化与糖代谢异常诱导的VSMC"炎性记忆"和"表型记忆"的关系，以及对VSMC和血管内皮功能的影响；评价以"改变H3K9甲基化"为核心的治疗手段，对于长期稳定防治2型糖尿病冠脉病变的有效性和安全性，并探讨其较传统降糖、抗胰岛素抵抗治疗是否更具有优势。通过本项目的实施，可进一步阐明糖代谢异常与冠脉损伤修复的关系和机制，并为糖尿病冠脉病变提供新的治疗策略。

糖尿病是冠状动脉粥样硬化的独立危险因素，然而控制血糖对血管保护作用有限，其原因可能与高糖介导的‘代谢记忆’有关，主要受H3K9甲基化调控。因此本项目拟采用2型糖尿病大鼠建立颈总动脉球囊损伤模型，分析H3K9甲基化与血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）及内皮（endothelial cell，EC）功能的影响；评价以‘改变H3K9甲基化’为核心的治疗手段对血管损伤的作用。结果发现：1. 组蛋白H3K9去甲基化酶KDM3a在糖尿病血管损伤修复中起关键作用，下调KDM3a表达可有效改善糖尿病血管新生内膜形成，抑制VSMC增殖与迁移，主要通过调节VSMC启动子区H3K9me2甲基化水平，调控ROCK2-和AGTR1-信号通路活性来实现的。2.组蛋白H3K9甲基化酶Suv39h1参与了糖尿病血管损伤修复过程。我们发现下调Suv39h1表达可抑制糖尿病血管新生内膜形成，同时促进内皮修复；抑制VSMC增殖与迁移，基因芯片研究提示下调Suv39h1对血管损伤后细胞的多种生物学效应均具有调节作用，尤其是可通过补体C3和ID3环节来调控血管损伤修复过程。3. 组蛋白H3K9去甲基化酶JMJD2A也影响了糖尿病大鼠球囊损伤后新生内膜形成过程。利用其化学抑制剂和小干扰RNA阻断JMJD2A作用后，能有效改善糖尿病大鼠球囊损伤后新生内膜形成，这种改善作用与抑制炎症应答有关，并在细胞水平验证了与炎症因子启动子区H3K9me3水平升高有关；同时JMJD2A化学抑制剂可使TNF-α启动子区域H3K9me3减少，进而TNF-α表达减少，达到保护内皮细胞凋亡的作用。综上所述，本项目进一步阐明了H3K9甲基化与血管损伤修复的关系和机制，并为糖尿病冠脉病变提供了新的治疗策略。