磁性纳米颗粒选择性去肾动脉交感神经治疗高血压的研究

Clinical results demonstrated the efficacy of renal sympathetic denervation by catheter ablation for hypertension. However, several concerns have been raised over the possible side effects of radiofrequency denervation and the regenerative potential of the renal nerves. As reported in our previous study, magnetic nanoparticles (MNPs) with neural toxins can produce effective autonomic denervation in atrial ganglionated plexus (Circulation. 2010, 122:2653-9). In the present study we will investigate the efficacy and safety of renal sympathetic denervation by MNPs in a canine model of obesity-related hypertension. In our procedure, high frequency stimulation will be used for targeting key area firstly, then a modified balloon catheter will be advanced in the target segment to allow MNPs permeating into vascular wall, after that the moving of MNPs will be guided by outside magnetic filed towards renal sympathetic nerve and sympathetic denervation can be achieved. This catheter-based nanoparticle-mediated sympathetic denervation might be a safer and more effective therapy for hypertension without the risks of nerve regeneration and serious complications associated with catheter ablation.

近期肾动脉交感神经消融术被用于治疗难治性高血压，但其潜在并发症及神经纤维再生的风险值得关注。我们前期研究发现用携带神经毒素的磁性纳米颗粒（MNPs）可有效去心房自主神经（Circulation.2010;122:2653-9）。因此我们提出设想：能否用此MNPs去肾动脉交感神经来治疗高血压。我们将在犬慢性高血压模型中探讨MNPs去肾动脉交感神经作用和对血压的影响，并评估其安全性。本研究中去肾动脉交感神经方案为 ①高频电刺激寻找交感神经敏感靶区。②置改良球囊导管于神经敏感区撑开后贴壁输注MNPs（避免肾动脉血流速度过快冲散MNPs）。③在肾动脉对应体表处固定体外磁场使MNPs由内向外迁移到肾动脉交感神经组织中以更彻底去交感神经化。因此在体外磁场的牵引下，用改良球囊导管注入MNPs到肾动脉交感神经敏感靶区去神经化，这种临床导管介入技术和纳米医学相结合的治疗方式可能成为治疗难治性高血压的新策略。

高血压是全世界范围内引起共同关注的重要健康问题，有研究发现肾动脉交感神经活性在其发病机制中起着重要作用。我们前期研究发现用携带神经毒素的磁性纳米颗粒（NIPA-M-MNPs）可有效去心房自主神经（Circulation.2010;122:2653-9）。因此我们推测可用此NIPA-M-MNPs选择性去肾动脉交感神经来治疗高血压。本项目主要研究内容：（1）用高频刺激的方法明确了肾交感神经敏感靶点；（2）用药物球囊输注NIPA-M-MNPs去肾动脉交感神经敏感靶点对高血压的治疗作用；（3）拓展研究肾交感神经系统对心脏功能的影响。.实验结果：1. 分别用高频电刺激肾动脉近、中、远段，发现近段刺激时收缩压升高最明显，表明肾动脉交感神经敏感靶点主要分布在肾动脉近段，近段的交感神经主要为磁纳米颗粒消融的最佳靶点。2. 用药物球囊输注NIPA-M-MNPs消融肾动脉交感神经后，刺激肾动脉神经敏感靶点引起血压升高作用明显被抑制，心律变异性分析结果显示交感和副交感神经活性的比值降低，同时对肝肾功能电解质无明显影响，无肾动脉损伤、血栓和狭窄形成，无明显血管内膜增生和组织炎症细胞浸润，提示NIPA-M-MNPs能安全、有效的达到选择性去肾动脉交感神的作用。3. 用药物球囊输注NIPA-M-MNPs消融肾动脉交感神经敏感靶点可显著降低高血压动物的血压，改善心功能，减少心脏结构改变，显著降低肾交感神经活性和功能，显著降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）指标，提示磁性纳米颗粒对高血压有治疗作用。4. 拓展研究发现肾交感神经激活能显著增加心脏交感神经的活性进而促进心律失常的发生，而肾交感神经消融可显著抑制心脏交感神经活性，抑制心律失常的发生。综上所述，本项目提出的这种临床导管介入技术与纳米医学相结合的治疗方式可能为高血压的防治提供了新的策略。