基于ALS除草剂的取代磺酰胺二氮（氧）杂二环类安全剂设计、合成及活性研究

To solve the injury problems of ALS inhibitor herbicides to following crops rotation and weed resistance problems, our previous studies indicated that lead compounds dichloroacetyl-OX, dichloroacetyl-BOZ and dichloroacetyl-DB had better safener activity and pharmacophore structure of lead compounds were determined. On this basis, here we design and synthesize a series of novel Substituted Sulfonamide Diazabicyclo (Dioxobicyclo) derivatives according to the structure activity related theory and splicing active sub-structure method; The protective effect of the new structure safeners were examined by bioassay on detoxification enzymeactivity, crop resistance and herbicide metabolic physiological processes; The QSAR model will also be constructed to predict the relation between novel safener structure and their protection activity. Then, select 1-2 ALS inhibitor herbicide with highly active safener structure. The results of this study will provides both theoretical support for scientific safely use of ALS inhibitor herbicides, and provide a scientific basis for the creation and design of new safener molecules.

针对ALS抑制剂类除草剂对后茬轮种作物的残留药害及抗药性杂草问题，申请人通过前期研究发现先导物dichloroacetyl-OX、dichloroacetyl-BOZ和dichloroacetyl-DB具有较好的安全剂活性，并确定了先导物的药效团结构。在此基础上，本项目以取代含氮杂环为母体，采用二元活性结构拼接方式对先导化合物进行结构修饰，设计、合成系列新型取代磺酰胺二氮（氧）杂二环类衍生物；运用生物活性测定研究新结构对作物的解毒酶活性、作物抗逆性及除草剂代谢生理过程的影响；利用QSAR确立除草剂安全剂的结构与其保护活性的定量构效关系模型，筛选出1-2个具有高活性的ALS抑制剂类除草剂安全剂结构。该研究既为科学安全地使用ALS抑制剂除草剂提供理论支持，又为新型除草剂安全剂的创制和分子设计提供科学依据。

利用安全剂与除草剂的结构活性相似理论，将安全剂的碎片和除草剂分子碎片重组，构建新型含氮杂环类安全剂分子结构。采用分子对接的手段揭示其作用机制，开展作物的抗逆机制研究，有效解决除草剂使用过程中的药害问题。在课题组前期研究成果的基础上，根据结构活性理论、活性亚结构拼接以及生物电子等排原理，利用两种已商品化的除草剂安全剂MON-13900和双苯恶唑酸以及除草剂咪唑乙烟酸为先导化合物，保留其分子结构中的药效团，根据二元结构拼接理论设计了新型二氮杂环类除草剂安全剂的模板化合物。通过对该系列目标化合物进行定向合成及相关活性研究，以期获得针对ALS抑制剂类除草剂解毒效果更好的安全剂。.本实验以廉价易得起始原料与二胺进行反应。通过对反应条件的摸索，获得了二氮杂环类中间体；以取代异噁唑甲酰氯及取代烟酰氯为原料，10%的NaOH水溶液或无水K2CO3为缚酸剂，与中间体进行酰基化反应，合成得到64个二氮杂环类目标化合物。对所合成的64个未见报道的化合物通过熔点、红外光谱分析（IR）、核磁共振谱（1H NMR和13CNMR）、高分辨质谱（HRMS）进行结构表征。用溶剂挥发法培养部分化合物的单晶，通过X-射线衍射进行解析分析，确定了所合成结构绝对构型。用盆栽法对已合成的64个目标化合物进行生物活性测定。结果表明，大部分所合成的化合物对玉米有不同程度的解毒效果，部分化合物的解毒效果甚至优于商品化的安全剂双苯恶唑酸。化合物对玉米体内GST活性诱导实验的结果表明，当ZY-3浓度为20μM时，其对作物GST酶的诱导作用最强，从而增强该化合物对玉米体内烟嘧磺隆的解毒效果。将化合物ZY-3和烟嘧磺隆进行分子对接比较，得到了此化合物与除草剂在靶标位点上可能存在相互竞争的作用方式，为课题组后续安全剂作用机理的研究提供了指导和借鉴。