新型卤代磺酰氧（氮）杂桥环安全剂的设计、合成及活性研究

The acetolactate synthase(ALS)inhibitors caused serious injury to the following sensitive crops in the rotation fields. With the dichloroacetyloxazol as the leader compound, we design and synthesis of the novel substituted halide sulfonyl aromatic aza heterocycles and substituted halide sulfonyl oxa aza heterocycles according to the structure activity related theory and bio-rational design. It will be probed that the effects of the novel compounds on enzymes activity and herbicide metabolism physical processes in the crops. The skeleton characteristic is defined and the QSAR (quantitative structure activity relationships) models are also constructed. The main object of this project is to obtain 1-2 novel ALS inhibitors safeners with high herbicidal activity to apply the patent. The results of this study could provide the technology to apply the old herbicides in safe way; enlarge the application area of old herbicides; solve the ALS inhibitors phytotoxicity, and probe a new method to design and develop novel herbicide safeners.

针对磺酰脲类（ALS酶）除草剂在轮作农田中对后茬敏感作物造成严重药害,申请者以前期研究发现的活性模板结构dichloroacetyloxazol先导物具有较好的安全剂活性，并建立了构效关系模型。在此基础上，以苯并含氮杂环为母体，采用活性亚结构拼接的方式，运用生物合理设计、合成系列新型卤代磺酰取代芳（氧）氮杂桥环类结构，采用生物测定的方法研究新结构对保护作物的酶活性、作物的抗逆性及除草剂作用的生理过程的影响，确定作用于ALS靶标点的化合物骨架结构特征，建立安全剂结构与活性的构效关系，筛选出具有高活性的1-2个磺酰脲类除草剂的安全剂结构，并根据模型结果指导合成高活性磺酰氧（氮）杂桥环类安全剂。本研究对于创制具有自主知识产权的新型磺酰脲类除草剂的安全剂具有重要的理论和实际意义，又为新安全剂结构优化和研发提供科学依据。

对于2-苯基-2-环己酮烯醇酯类化合物，环己酮的结构是必不可少的，在环己酮上引入甲基，化合物的活性更高。取代基含有苯环的时候，化合物的安全活性要优于其他的取代基。特别是化合物4,4-二甲基-6-氧代-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯] -2-基1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-4-羧酸酯的潜在拮抗作用在除草剂代谢中起着关键作用。在保护玉米免受血烯草酮伤害方面显示出与商业安全剂解草酯相当的启发性更安全的活性。.对于三氯甲基二氯苯三唑化合物，具有相同母体骨架的化合物的活性与各种取代基有关。 研究发现苯的4-位取代对于维持更安全的活性是必不可少的。 特别是，化合物5o(1-(2,4-二氯苯基)-5-(三氯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)(7-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b] [1 ，4]恶嗪-4-基)甲酮的保护作用优于解草唑，可以有效地减少除草剂苯氧丙酸的伤害。.对于磺酰脲苯并噻嗪/噻唑化合物，磺酰脲的结构是必不可少的。尽管噻嗪/噻唑和苯环不完全重合，但两个芳环都提供了相似的取代。所有合成的化合物均对氯磺隆显示出良好的安全活性，特别是化合物3eN-甲苯磺酰基-2,3-二氢-4H-苯并[b] [1,4]噻嗪-4-羧酰胺的安全活性水平几乎与商业安全剂AD-67相同。分子结构比较和分子对接给出了这些化合物可能的解毒机理。.研究结果表明，安全剂的骨架结构，往往需要含有N、O、S等杂环结构，螺环化合物的解毒效果优于其它结构的化合物。同时，在苯环取代基上引入吸电子基团，有利于活性的增加，表现出更优异的安全活性。.基于现有除草剂安全剂的计算机模拟结果，它们的结构特征总结如下：（i）至少含有一个芳香环；（ii）含有N，O原子的五元杂环或六元杂环；（iii）含有极性官能团；（iv）分子量小于400；（v）可旋转键的数目在1至4之间；（vi）氢键受体原子和仅具有氢键供体原子的大。本项目设计的苯基取代噁唑衍生物符合以上结构特征，具有成为有效安全剂的潜力。