KIBRA及APOE基因多态性对人脑记忆功能调控机制的多模态MRI研究

Alzheimer disease (AD) is the most common form of neurodegenerative dementia and progressively causes metabolic and structural changes in the brain. Genetic factors play an important role in the process of AD. Although the effects of APOE gene polymorphism on the memory function of the human brain have been extensively investigated, the modulation mechanisms of KIBRA gene on the memory function remain largely unknown. Based on our previous finding of the modulation effects of the KIBRA gene on the structure and function of the default mode network and executive control network, we further plan to use multi-modality MRI techniques to systematically investigate the modulation mechanisms of the KIBRA and ApoE gene on the structure and function of the brain in young adults, elder subjects and patients with AD. Importantly, we intend to elucidate both the main effects and interactions of these genes on human memory in different groups and we also hope to clarify the relationships between structural and functional impairments, the impairments and the memory function in the AD risk gene carriers. The study may help to determine the neural mechanisms of the KIBRA and ApoE as the main risk genes of AD resulting in memory impairments and facilitating the development of AD. It also help to establish imaging genetic markers that could identify risk population of AD at an early stage. Finally, the study may lay the foundation for the early diagnosis of AD, early treatment, and the development of related drugs.

阿尔茨海默病（AD），是最常见的一种老年性痴呆，严重损害人脑记忆功能。遗传因素在AD发生过程中起重要作用，以往对ApoE基因如何影响人脑记忆和认知功能的研究较多，而KIBRA基因对人脑记忆功能调控机制尚不清楚。本项目在前期发现KIBRA基因影响正常青年人默认网络、执行控制网络功能与结构的基础上，进一步利用多模态MRI技术系统研究KIBRA和ApoE基因多态性对健康青年人、健康老年人及AD患者脑结构和功能的联合调控机制，重点阐明KIBRA和ApoE基因调控不同人群记忆功能的主效应及交互效应，揭示AD风险基因携带者脑结构损害与功能变化的关系，以及脑结构、功能损害与记忆功能的关系。该研究将有助于明确KIBRA和ApoE基因作为AD遗传风险因素造成记忆功能损害乃至进展为AD的神经机制。有助建立早期识别AD风险人群的影像遗传学指标，进而为AD患者的早期诊断、早期治疗以及相关药物的研发奠定理论基础。

AD是一种以记忆等高级认知功能缓慢进行性丧失为特征的神经退行性疾病，并最终使患者丧失生活能力。遗传因素在AD发生过程中起了重要作用，其中识别AD风险基因对人脑记忆和高级认知功能的调控机制是关键。以往对APOE基因多态性如何影响人脑记忆和认知等高级功能的研究较多，最近，基因学以及生物化学研究表明KIBRA（又称为WWC1）基因与人类认知功能存在密切相关性，但其神经机制尚不清楚。本项目共计招募125例健康青年人、180例认知功能正老人和75例AD患者，利用多模态MRI技术研究KIBRA和APOE基因多态性对健康青年人、健康老年人及AD患者脑结构和功能的调控机制，重点阐明KIBRA和APOE基因多态性调控人脑记忆功能及脑功能网络的交互效应。研究发现：1、在正常年轻人中，KIBRA基因的多态性对脑组织微观结构没有显著影响，但是KIBRA TT纯合子与C等位基因携带者之间在许多重要认知功能相关脑区存在一定差异性趋势。2、在认知功能正常老年人中，KIBRA和APOE对人脑静息态脑网络存在显著的交互作用；其中在默认网络的内侧前额叶皮层、后扣带皮层以及突显网络的背侧前扣带皮层，KIBRA基因和APOE基因存在显著的叠加效应，而在默认网络的左侧额上回、左侧角回，KIBRA基因和APOE基因存在显著的上位效应。3、在AD患者中，KIBRA风险基因携带者在内侧前额叶皮层，大脑活动局部一致性明显降低；在左侧海马、左侧楔前叶，大脑活动局部一致性明显增加。4、与KIBRA TT纯合子相比，携带KIBRA风险基因的AD患者，在右侧海马旁回、右侧顶下小叶低频震荡活动明显降低。这些研究结果表明：KIBRA和APOE基因多态性调控不同人群记忆功能的复杂性，在人脑记忆相关的诸多重要脑区存在显著的交互效应。多基因交互效应可解释人类记忆功能及AD的复杂性，有助于进一步阐明AD主要遗传风险因素造成记忆功能损害乃至进展为AD的神经机制，为AD早期诊断提供影像学基础，进而对疾病的早期治疗以及相关干预奠定理论基础。