ISG15-泛素-26S蛋白酶体通路在肝癌转移无能中的作用

大量原发灶肝癌细胞可进入血循环，只有少数肿瘤细胞能够最后形成转移灶，大多数成为转移无能，其机理目前尚不清楚。肿瘤浸润转移的过程极为复杂，本研究将深入探讨肝癌细胞在血循环中发生凋亡、丧失转移能力的机理。.本项目拟探讨ISG15的表达与肝癌细胞转移能力的关系，研究肝癌细胞中ISG15 对泛素-26S蛋白酶体通路的负调控作用，证实泛素-蛋白酶体通路的抑制可使蛋白酶体对凋亡抑制蛋白的降解减少，增强肿瘤细胞诱导产生的TNFa的致凋亡作用，从而导致肿瘤细胞在血循环中发生凋亡而无法形成转移。.这一机制的证实不仅在理论上阐明了肝癌转移无能的机理，也为今后从该机制入手，开发新的抑制肝癌复发和转移的生物治疗手段提供思路。

肝细胞癌（HCC）是世界上常见的恶性肿瘤之一，易发生复发转移，预后不良。在中国，肝癌的发生与乙肝病毒感染密切相关。寻找新的肝癌预后预测及治疗的靶标是肝癌研究者关注的重点。干扰素刺激基因15（ISG15）是一类在病原体和不同应激条件刺激下受I型干扰素调控表达的类泛素样分子，目前的研究表明ISG15参与了多种肿瘤的病理过程，但ISG15是否与以乙肝病毒感染为基础的肝细胞癌有关，目前尚不清楚。我们的研究采用临床病理标本、细胞系、荷瘤裸鼠模型、功能分析实验等，探讨了ISG15在肝癌发生发展中的作用和机制。我们的研究发现ISG15参与了肝癌的发生和转移，ISG15通过对凋亡抑制蛋白泛素-蛋白酶体降解途径的调节，促进肝癌细胞的恶性表型；对ISG15的抑制可减少肿瘤细胞的增殖、迁移，延长荷瘤裸鼠的生存。ISG15作用和机制如下：ISG15在肝癌组织及不同肝癌细胞系中高表达，且其表达水平与肝癌分化程度、转移及肝癌患者的5年生存状态有关，而与是否合并乙肝病毒感染无关。ISG15可通过干扰XIAP与Survivin的相互作用而抑制Survivin的泛素化降解，增强Survivin蛋白的稳定性，从而抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞的增殖和迁移。对ISG15基因的抑制可使肿瘤细胞停滞于G2/M期，抑制肝癌细胞增殖与迁移；并能抑制荷瘤裸鼠肿瘤的生长，减少荷瘤裸鼠肿瘤内VEGF和IL -6的分泌，抑制肿瘤血管生成，从而延长荷瘤裸鼠的生存。因此，我们的研究得出结论：ISG15的检测可作为肝癌预后判断及高表达ISG15的肝癌患者治疗的分子靶标之一。