Dvl、Ccd1、Axin协同调控Wnt信号通路的分子机制

Wnt信号通路与细胞的发生、发育、生长、分化密切相关，控制着许多生命过程。Wnt异常激活，可以引起细胞的异常增殖、分化，并导致肿瘤的发生。Dvl和Axin是调控Wnt信号通路的核心分子，都具有一个保守的DIX结构域，该结构域在Dvl和Axin 的寡聚化及其相互识别中发挥着至关重要的作用。Ccd1是Wnt通路中第三个含有DIX 结构域的蛋白，能够与Dvl和Axin相互作用，激活Wnt信号通路。我们已经克隆、纯化了Dvl、Axin和Ccd1的多个片段，初步验证了一些相互作用，解析了Ccd1-DIX的结构。在本项目的研究中，我们将运用结构生物学方法，结合细胞生物学和生物化学手段，从这三个DIX结构域或其复合物的结构入手，深入研究Dvl、Axin和Ccd1同源或异源多聚体的组装机制，以及这三个蛋白相互调控，传递Wnt信号的分子机制，为以Wnt信号转导为切入点的药物研发提供坚实的理论基础。

Wnt信号通路是一条广泛存在并且高度保守的关键信号通路，与胚胎发育和个体生长密切相关，该通路的异常激活可以引起细胞的异常增殖、分化，并导致肿瘤的发生。Dvl、Ccd1和Axin是参与Wnt信号通路的三个重要成员，都具有一个特征性的DIX结构域，介导这些分子不同的聚合状态和相互识别过程。我们采用结构生物学手段，结合生物化学和细胞生物学等方法，解析了Dvl1-DIX(Y17D)突变体的晶体结构，阐明了Dvl和Ccd1间同源或异源多聚体的组装机制。此外，Ccd1通过DIX结构域与Dvl结合，Ccd1、Dvl和Axin能够形成三元复合物来协同调控Wnt信号通路，而从我们解析的Ccd1的CC结构域的晶体结构来看，该结构域也参与了这一过程。和DIX结构域同属于一类折叠家族的PB1结构域也具有类似的调控蛋白聚合状态的功能，我们对此也开展了相关研究，阐明了PB1结构域同型相互作用的识别机制。这些成果为进一步探究属于同一折叠家族的结构域，如何通过复杂而精细地调控蛋白的聚合状态和相互作用状态来发挥功能提供了重要信息，也为筛选治疗癌症、炎症等相关疾病的新型药物提供了坚实的理论基础。