肝细胞脂质代谢关键酶SCD 基因形成的环状RNA在慢性乙型肝炎相关肝癌发生过程中的调控机制研究

Previous studies indicate that lipid metabolism is disturbed in the development of hepatitis b virus related hepatocellular carcinoma (HCC). However, the mechanism is unclear at present. In the recent research, we found that the expression of stearoyl-CoA desaturase (SCD) protein and a related circular RNA (circ_novel_4976) were up-regulated in HCC tissues when compared to corresponding adjacent liver tissues. More important, the expression level of SCD and circ_novel_4976 is positive correlation. There are several same HCC related miRNAs binding sites in the SCD mRNA 3’UTR and circ_novel_4976, such as miR-199a, miR-200b，miR-200c，miR-429，miR-1，miR-206. We speculate that circ_novel_4976 may regulate SCD (or other miRNA target genes) expression as miRNA sponge in the development of HCC. Combining with these discoveries, we will carry out the following research : ① The identification of circ_novel_4976/miRNA/SCD (or other miRNA target genes) pathway; ② Whether this pathway regulate liver cells lipid metabolism in the development of HCC; ③ Whether this pathway can be used as HCC prevention and treatment targets. We will focuses on explaining the circular RNA related regulation network and providing new steps toward the identification of target candidates for precision medicine in malignancies.

慢性乙型肝炎相关肝癌发生过程中肝细胞脂质代谢明显紊乱，目前对其机制和意义并不清楚，该过程是否蕴藏着阻断肝癌发生的靶点也不明确。前期我们发现，与癌旁组织比较，肝癌组织中硬脂酰基-辅酶A脱氢酶（SCD）及其差异剪切所形成的环状RNA （circ_novel_4976）均有明显上调，且两者间存在相关性。SCD mRNA 3’UTR和circ_novel_4976均含有多个与肝癌发生相关的miRNA结合位点。因此，我们推测该环状RNA可能发挥“miRNA海绵样”作用，减少所结合miRNA对其靶基因的抑制作用。在此基础上，本项目试图探讨：①circ_novel_4976/miRNA/SCD及其他靶基因之间是否形成信号调控通路；②该信号调控通路是否参与了肝癌发生过程脂质代谢紊乱的调控；③以及该信号调控通路是否可以作为干预肝癌发生的靶点。为阻断慢性乙型肝炎相关肝癌的发生提供新的思路和可能靶点。

原发性肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）已成为最常见的癌症之一，其死亡率在全世界癌症死亡率中排名第六。近年来随着医疗技术的发展，肝癌早期发现的检测措施和手术治疗策略方面有了一定的提高。但由于人们对于肝癌的发生、发展机制仍缺乏全面的了解，以至于会错过有效的生物标志物及干预靶点。已有相关报道显示，环状RNA（Cricular RNA,CricRNA）可作为诊断癌症的生物标志物，但它在肝细胞癌的作用尚不清楚。因此，我们通过RNA-seq测序技术，对肝癌组织及对应的癌旁组织进行了环状RNA分析，并着重分析了来源于硬脂酰基-辅酶A脱氢酶（SCD）基因3’UTR区所形成的SCD-cricRNA2的表达情况。研究发现，SCD-cricRNA2在肝癌组织中上调表达，与患者的不良预后有关，并且SCD-cricRNA2的表达受RBM3的动态调控。进一步的研究表明，RBM3可通过调控SCD-cricRNA2的表达促进肝癌细胞的增殖。因此，我们认为RBM3对于SCD-cricRNA2的形成至关重要，RBM3可作为肝癌治疗和预后评估的靶基因。