民族药黄秦艽多组分交互作用干预糖尿病早期肝损伤的分子机制

Diabetic liver damage ( DLD) is a significant public health problem. Up to now there is seldom ideal medicine for DLD in clinic. Veratrilla baillonii Franch is an ethnodrug commonly used in minority nationality regions of Yunnan province. We previously illuminated its material basis and verified that the iridoids in the plant possess the property of hepatoprotective, antioxidative and potential anti-diabetes effects. The multi-targets synergistic reactions need further clarification. The present study is plan to predict the targets of components and disease network of Veratrilla baillonii Franch using bioinformatical technique and networkpharmacological method. The potential targets will be found. The anti-DLD pathways and interaction of multitargets will be discussed via methods of animal pathological models, cell biology and molecular biology, etc. Finally, The PK-PD model of the best component will be investigated. The completion of the proposal will establish a new investigate methodology of “Targets network-components-efficiency” for traditional medicine and help to make clear the relationships among the analysis, expression, efficiency and components of traditional medicine and their multiple reactions. The results will provide more theory evidence and new drug resource for DLD therapy in clinic.

糖尿病肝损伤(DLD)是影响国民健康的重大公共卫生问题，临床上尚无专门针对DLD的理想药物。民族药黄秦艽为云南少数民族地区常用药材，本课题组前期明确了其药效物质基础，并证实黄秦艽中环烯醚萜苷类的保肝、抗氧化及潜在的抗糖尿病作用。其多靶点协同作用机制有待深入阐明。本研究拟进一步采用信息生物学技术、网络药理学方法，对黄秦艽抗DLD的化学成分靶点及疾病网络进行预测，寻找其干预DLD潜在靶标，并通过动物病理模型、细胞生物学、分子生物学等技术手段验证黄秦艽体内外抗糖尿病早期肝损伤活性及作用通路，探讨其多靶标相互作用机制，最后对最佳活性成分/成分组合的药动学(PK)-药效学(PD)结合模型进行探讨。项目的完成，将建立一种传统药物“靶点网络-组分-效应”多向作用机制的研究框架的方法学，阐明传统药物检测、表达和药理效应与其化学成分和多靶标作用之间的关系，为临床DLD治疗提供更多的理论依据及新药资源。

糖尿病肝损伤(DLD) 是影响国民健康的重大公共卫生问题，临床上还没有专门针对DLD的理想药物。黄秦艽为云南少数民族地区常用药材，其多靶点协同作用机制有待深入阐明。本研究在前期研究基础上：（1）采用信息生物学技术、网络药理学方法，对黄秦艽14种有效成分的潜在靶点预测，结果表明黄秦艽保肝作用靶点主要包括细胞生长因子、信号传导与转录受体、水解酶等。交互作用网络分析发现EGFR，STAT3，TNF，MTOR等4个靶点有可能在黄秦艽保肝作用中发挥重要作用。（2）分别采用转基因db/db小鼠糖尿病模型、高脂高糖诱导大鼠二型糖尿病模型、药物诱导胆汁淤积型肝损伤模型及体外肝细胞损伤模型等，从整体、细胞到分子水平探讨黄秦艽保肝降糖作用的多靶点机制。结果均表明黄秦艽及其环烯醚萜苷类活性成分可通过上调IRS-1/PI3K/AKT/GLUT-2信号传导、下调MAPK/NF-κB通路和上调Nrf2/HO-1信号通路，从而减轻炎症和氧化应激并抑制糖尿病肝损伤的产生，还可以通过调节胰岛素抵抗信号通路，从而改善糖尿病肝损伤。环烯醚萜苷类成分特别是龙胆苦苷、獐牙菜苷、獐牙菜苦苷等为其药效物质基础。（3）最后考察了黄秦艽在正常及肝损伤大鼠体内主要活性成分的药动学特征，结果表明龙胆苦苷和獐牙菜苷在肝损伤大鼠体内吸收加快，消除速率减慢，在体内的停留时间延长。黄秦艽中含有的其它组分能够促进龙胆苦苷在体内的吸收与分布，从而增强龙胆苦苷的保肝效果。.综上，项目围绕黄秦艽建立了一种传统药物“靶点网络-组分-效应”多向作用机制的研究框架的方法学，阐明传统药物检测、表达和药理效应与其化学成分和多靶标作用的药理效应之间的关系。为临床DLD提供更多的理论依据及新药资源。项目的实施，获得发明专利授权2项，发表相关研究论文12篇。其中英文研究论文7篇（Q2区3篇），中文论文5篇，提交会议摘要1篇，获国际会议邀请报告2次。培养了中青年科研骨干2名，发展中国家国际杰青1名，研究生5名，相关成果分别获中国民族医药学会科学奖一等奖及湖北省科学技术进步奖二等奖，超额完成预定考核指标。后续的数据整理及成果汇总仍将持续进行。