对细胞自噬蛋白Atg9定位异常与帕金森病的关系研究

Macroautophagy denotes a class of bulk and selective cellular self-consumptive processes that delivery mitochondria and the cytoplasmic component to lysosome for degradation. These processes are classified according to their substrates as starvation-induced bulk autophagy, the destruction of damaged mitochondria by mitophagy, sequestration of cytosolic pathogens by xenophagy, and many others. Not only does autophagy play an important role in response to starvation and phathogens, but also is an indispensable way of getting rid of damaged organelles and harmful stuff in cells. Many neurodegenerative diseases, e.g. Alzheimer's disease, Parkinson's diseases, are related to the abnormal autophagy. The core autophagy machineries are conserved across species. Among them, Atg9, which is indispensable to the initiation of autophagy, is related to Parkinson's disease. Up to date, the molecular mechanism of which the mislocation of Atg9 induces Parkinson's disease is yet elusive. Therefore, the structural and functional study of Atg9 will rich our knowledge of autophagy, as well as shed light on the mechanism of how abnormal autophagy causes Parkinson's disease

细胞自噬是细胞自我降解的一个细胞过程。在这个过程中，细胞将诸如线粒体之类的细胞器以及需要降解的胞浆物质包裹并运送至溶酶体降解。降解产生的氨基酸和其他一些小分子物质可被再利用或产生能量。根据底物种类、转运方式和调控机制的不同，细胞自噬可分为巨自噬，微自噬以及分子伴侣介导的自噬。细胞自噬是细胞应对“饥饿”和病原的一种重要手段，同时也是细胞清除受损细胞器以及其他有害物质的重要机制。细胞自噬异常会诱发诸如老年痴呆、帕金森等神经退行性疾病。细胞自噬的分子机制和所需蛋白在真核生物的各个物种中十分保守。其中参与细胞自噬起始的膜蛋白Atg9已被证明与帕金森病有密切关系。目前，Atg9定位异常诱发帕金森病的分子机制尚不清楚。因此，对Atg9结构和功能的研究不仅能够加深我们对细胞自噬起始分子机制的认知，还将帮助我们理解细胞自噬异常引起的帕金森病的分子机制。

第六次人口普查数据显示，现在我国60岁以上的老年人口超过1.3亿， 诸如帕金森、老年痴呆、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、额颞叶痴呆 (frontotemporal dementia, FTD)等老年性神经退行性疾病将对国家、社会、家庭和个人造成巨大的压力和负担。目前帕金森、ALS和FTD的发病机制尚不完全清楚，无有效治疗方法。因此研究ALS/FTD发病过程中关键基因的功能和工作机制是我们亟需解决的重要问题。由于家族性病例易于追踪分析，因此，深入研究家族性ALS/FTD对于探明ALS/FTD的发病机制以及制定ALS/FTD的有效诊疗方案有着重要的意义。蛋白质稳态失调是许多神经退行性疾病的关键病理特征，在ALS/FTD患者的神经元中，研究人员发现了蛋白质错误折叠和定位的现象，而自噬是细胞内降解大的蛋白聚集体和受损细胞器的唯一途径，自噬的缺陷与多种神经退行性疾病的发生相关。当前对自噬以及自噬调控蛋白异常引起神经退行性疾病还有许多不清楚的之处。. 通过项目执行，我们解析了酵母Atg18的高分辨率结构，结合生物化学和细胞生物学的方法，鉴定了Atg18上Atg2的新的结合位点；为我们探索哺乳动物中Atg18与Atg2互作的模式以及二者调控Atg9的分子机制提供了有益探索。. 我们还探究了自噬调控蛋白C9orf72以及其相关复合体异常引起肌萎缩侧索硬化症的分子机理，率先解析了C9orf72-SMCR8-WDR41复合体的电镜结构，发现C9orf72-SMCR8-WDR41复合体由两个C9orf72-SMCR8-WDR41原体组成；并揭示了C9orf72-SMCR8-WDR41复合体做为RAB8A/RAB11A GAP的新功能和分子机理；并发现了DENN蛋白家族互作的新方式；为明确C9orf72突变引起的家族性ALS的发病机制、诊疗方法做了铺垫。