HBV分型及其整合宿主关键基因上遗传变异与肝癌发病风险关联的分子流行病学研究

China is one of the developing country that burden the heaviest disease load of liver cancer. Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common liver cancer. Hepatitis virus infection and hereditary susceptibility were recognized risk factors. Hepatitis B virus(HBV) chronic infection is the leading risk factor in China. HBV integration into human genome is a major causative factor for HBV-associated HCC. With the development of high throughput sequencing technology and information biology, scientists conducted whole-genome sequencing and RNA-sequencing to provide the HBV integration map in HCC. They found the recurrent HBV integration sites and the functional genetic variants in those sites may induce cancer by affecting the transcription and gene expression level. However there was no study to evaluate the association between functional genetic variants in the recurrent HBV integration sites and HCC development. Besides, it’s reported that HBV genotype was associated with patient prognosis. Therefore, we will conduct a two stage case-control study to investigate the association between genetic variants in HBV integrated human gene and the risk of HCC, and the interaction between them and HCC development. Meanwhile, molecular biology experiment will be performed to reveal the specific biological mechanism of effective genetic variants. The current study will provide scientific evidence for predicting the prognosis of chronic HBV infected individuals. In addition, it will provide scientific basis for prevention and treatment of HCC.

我国是肝癌疾病负担最重的发展中国家之一，其中肝细胞癌（HCC）是最主要的病理类型。乙型肝炎病毒（HBV）的慢性感染是我国HCC目前最主要的危险因素，慢性感染者中仅一部分发生肝癌，提示宿主遗传因素起到关键作用。HBV整合至人类基因组是HBV相关HCC发生的关键机制，随着高通量测序科技的发展，科学家从全基因组、转录组的层面对HBV整合人类基因组进行绘图，发现HBV重复整合宿主的关键基因。然而关键基因的功能性遗传变异与HCC发病关联研究还未展开；研究还发现不同HBV型别感染可以影响感染者疾病的转归。本研究采用两阶段、大样本的病例-对照研究设计，探讨HBV整合宿主的关键基因上的功能性遗传变异、HBV感染型别与HCC发病风险关联，以及二者的交互作用对HCC发病风险的影响；深入探讨关联阳性的遗传变异潜在功能机制。本研究的顺利实施可为HBV慢性感染者转归提供有效的生物标志物，为HCC的防治提供科学依据。

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，目前研究发现的肝癌相关的危险因素主要有生活行为方面的如吸烟、饮酒，生物因素包括黄曲霉素，肝炎病毒的感染如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）、 丙型肝炎病毒以及遗传易感性因素。其中，慢性 HBV 感染是目前肝癌的最主要危险因素,也是我国最重要的肝癌致病因素。在我国大约 80%的肝癌患者具有HBV 感染史。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是肝癌最主要的病理类型，占肝癌的 90%以上。宿主在感染 HBV 以后，其转归存在很明显的个体差异，多项遗传相关的研究发现，在接触同等暴露后，不同遗传背景的个体发生肝癌的风险并不相同。然而目前已经发现与 HBV 相关的 HCC 易感基因仅解释 HCC 遗传变异的一小部分，大量的与 HCC 发生发展存在关联的遗传变异未被发现。全转录组关联研究（transcriptome-wide association study, TWAS）， TWAS 整合基因分型和转录组测序，从全转录组层面系统的评估与表型相关的基因表型。这种 TWAS 方法比 GWAS 具有更高的研究效能。本研究采用基因型-组织表达GTEx 项目中 97 例既有肝组织基因表达数据和分型数据，构基因型对肝组织基因表达量的最优拟合。再利用本课题组现有的肝炎 GWAS（951 例 HBV 持续性感染者者及937 例对照）筛选易感基因和位点，在1538 例 HBV-HCC 和 1465 例 HBV 慢性感染者中验证，以期发现 HBV 慢性感染致 HCC 发生的新的易感基因和易感位点。本研究得到8个与HBV持续性感染相关的易感基因，14个潜在致病位点；进一步的验证发现潜在3个与HBV感染至HCC转归相关的遗传位点。