ZNF139及其环状RNA（circZNF139）通过调控Warburg效应介导膀胱癌多药耐药的机制研究

Multidrug resistance (MDR) is one of the major causes of chemotherapy failure in bladder cancer (BC). The Warburg effect (WE) is known to be closely connected to drug resistance in cancer, but the mechanism remains unclear. Our preliminary bioinformatics analysis and biological experiments revealed significantly enhanced WEand overexpressed ZNF139/circZNF139 known to beinvolved in drug resistance of cancers such as stomach carcinoma, in the BC cell line T24/CDDP showing MDR, compared to its parentalcounterpart T24. Taken together the literature and preliminary findings, we speculate ZNF139may mediate MDR through regulating WE,takinga dual functionalrole as a coding and non-coding gene.The proposed study aims to investigate and validate the relationship between WE and MDR, and the functional mechanism by which ZNF139/circZNF139 mediates MDR via WE regulation in BC. The findings of this projectcould provide novel targets and theoretical basis for clinically overcoming BC drug resistance.

多药耐药是膀胱癌化疗失败的主要原因之一。近年多项研究发现肿瘤细胞Warburg效应与耐药的产生密切相关，但机制仍不明确。我们前期的生物信息学分析与生物学实验发现，T24/CDDP多药耐药细胞的Warburg效应强于T24亲本细胞并显著高表达ZNF139基因及其环状RNA(circZNF139)，而该基因与胃癌等肿瘤的耐药性密切相关。结合文献与前期工作，我们推测ZNF139在功能上发挥编码、非编码基因的双重作用调控Warburg效应介导膀胱癌多药耐药。本研究拟通过体内、外生物学实验，探讨并验证Warburg效应与膀胱癌耐药的关系以及ZNF139/circZNF139调控Warburg效应介导膀胱癌多药耐药的功能机制。本项目的成果有望为临床克服膀胱癌耐药提供新的潜在靶点和理论基础。

膀胱癌术后膀胱灌注和化疗是治疗和预防膀胱癌复发的重要措施。但由此产生的肿瘤细胞多药耐药现象也逐渐成为临床上治疗失败的主要原因。因此，研究膀胱癌多药耐药的潜在机制，对膀胱癌治疗有着重大的临床意义。已有研究表明，Warburg效应是抗肿瘤药物耐药的重要调控因素，而PI3K/AKT信号通路是调节Warburg效应的重要的途径。本研究围绕ZNF139和circZNF139在膀胱癌进展中的作用和潜在机制开展了工作，并获得了以下的结果：1. 生物信息学分析显示，ZNF139在膀胱癌组织中表达上调，并与膀胱癌患者的无病生存相关；2. ZNF139的亚细胞定位和蛋白质结构域分析揭示了ZNF139作为转录因子的可能性；3. 通过生物信息学分析和RNase R检验验证了circZNF139在体内是一个环状RNA；4. qRT-PCR分析显示ZNF139和circZNF139在膀胱癌细胞系中均显著上调；5. 细胞增殖、划痕实验以及Transwell assay结果显示ZNF139/circZNF139可以促进了膀胱癌细胞增殖、克隆、迁移和侵袭；6. GO、KEGG通路分析和免疫印迹分析共同揭示了ZNF139/circZNF139激活膀胱癌细胞中的PI3K/AKT通路，磷酸化水平上AKT和蛋白水平上AKT的改变支持。综上所述，本研究揭示了ZNF139和circZNF139可能通过激活膀胱癌中PI3K/AKT信号通路，促进细胞增殖、迁移和侵袭的调节机制，并由此推测该分子可能通过调节Warburg效应介导膀胱癌耐药。这为膀胱癌发病提供了理论基础，并为膀胱癌治疗提供了潜在的治疗指标。