CCR6/CCL20在早产发生中的作用

For much of the 20th century, preterm birth, defined as birth at less than 37 completed weeks of gestation, was viewed as an unpredictable and unpreventablefact of life.Its management is still suboptimal, with prophylactic progesterone reducing the risk of PTL by 40% and acute interventions usually giving sufficient time for steroid administration, but neither intervention has yet been proven to improve neonatal outcome.Recent studies showed that the onset of labour is a inflammatory process with marked inflammaotry cells infiltrate into the myometrium.Our group has reported that chemoines/chemokine receptors (including CCL20/CCR6), the key mediators of leukocytes trafficking were up regulated in human myometrium in labour and increased with the gestational age, which means that they played an important role in labour. In this project, we aim to do a further investigation in the role of chemokine/chemokine receptors in human labour. We aim to achieve 1)Observe the effcet of CCR6/CCL20 knockout to the fouction of human myometrium cells. 2) the effcet of CCR6/CCL20 knockout to the expression fo other myometrial chamokine/chemokine receptors. 3)the changes of transcription factors to CCR6/CCL20 knockout. 4)the possiblity of clinical use of a CCR6/CCL20 antagnist.

早产是围产期疾病中常见又棘手的并发症。目前的发生率逐年提高，临床没有非常有效的治疗手段。早产的发生原因很复杂，其中最常见也是近年来逐渐受到关注的原因是炎症。相关研究发现，分娩时的子宫肌中有大量白细胞浸润，而趋化因子是诱导白细胞迁徙的主要媒介。在前期的研究中我们发现，趋化因子，例如CCL20的表达在临产的子宫肌中有很大提高，对子宫肌细胞表面趋化因子受体的表达和调节也有深刻了解。因此，我们希望能通过本课题对子宫肌细胞趋化因子／趋化因子受体的作用进一步了解，找到抑制早产的突破口。本课题拟解决1）CCR6/CCL20对于人类子宫肌细胞功能的影响。2）CCR6/CCL20对于其他子宫肌细胞趋化因子及其受体表达的影响3）CCR6/CCL20对于细胞系号通路中主要转录因子的影响4）CCR6/CCL20阻滞对于抑制炎症、子宫肌过度牵张引起早产的抑制作用。

早产是产科常见的并发症。早产儿给家庭以及社会带来了痛苦和负担。目前，临床治疗早产的手段非常有限，而且疗效不确定，因此能找到临床抑制早产有效的方法是本次研究的目的。本次研究使用了PHM1-41细胞构建稳定的宫内感染模型，同时使用CCR6抑制剂，了解CCR6在宫内感染及早产中所发挥的作用。我们建立了稳定的由TNF及IL1b参与的宫内感染体外模型。通过检测一部分趋化因子的表达，我们发现细胞株在应用方面与原代培养细胞基本一致。在加入抑制剂后，我们发现CCR2等趋化因子受体的表达有下调趋势，而趋化因子本身表达不受影响。细胞生长也不受抑制剂影响。CCR6抑制剂能明显抑制TNF以及IL-1b对PHM1-41细胞的影响，虽然大部分趋化因子的表达量相对对照组成倍升高，但是加入抑制剂以后表达量明显下降。我们发现CCR6抑制剂能明显降低EKR1/2以及NFkB的磷酸化，从而部分阻断这两条炎症同路，从而起到抑制炎症反应的作用。