足细胞丢失在早产儿远期肾脏疾病发生病理机制中的作用

Although the domestic and international studies have confirmed that preterm birth infants have higher risk in attacking by kidney diseases in the future when compared with full term infants, the pathogenesis of this has not been clarified. Most of these kidney diseases are glomerular diseases symptomized by proteinuria. Due to the common pathogenesis mechanism of glomerular diseases-the abnormal situation of podocytes, the preliminary experiment performed by us suggested that the number of differentiated podocytes were decreased in preterm birth. Combined with the podocyte depletion hypothesis proven by others and us that podocytes depletion is the major driver of development and progression for glomerular diseases. We propose that the decreasing initial podocytes number in preterm birth will increase the burden of remaining podocytes, then increase the podocytes depletion and the risk of glomerular diseases. The present project will start with building preterm birth rat model and glomerular diseases rat model, and then detect the podocyte depletion in preterm rat model to explore whether podocyte depletion drive development and progression of glomerular diseases. In addition, podocyte depletion will also be detected in different gestation preterm infants to confirm the rate of podocytes depletion. The aim of this study will provide a new theoretical mechanism and experimental data support for development of future kidney diseases in preterm birth.

国内外研究已经证实早产儿将来罹患肾脏疾病的风险显著高于足月儿，但是其病理机制尚不清楚。这些肾脏疾病大多都是以蛋白尿为主要症状的肾小球疾病，基于肾小球疾病发病的一般机制即足细胞是疾病发生的核心，申请人前期研究提示早产会导致分化成熟的足细胞数量减少，且国外及申请人既往研究已经证实足细胞丢失是肾小球疾病发生及进展的驱动因素，因此，我们推测早产所致起始足细胞数量的减少会进一步增加剩余足细胞工作负荷，加速剩余足细胞丢失，最终导致疾病发生风险升高。本课题将首先建立早产大鼠模型，从早产大鼠出生至生长成熟的过程中动态监测足细胞丢失及肾病发病情况，明确早产是否能够加速足细胞丢失并驱动肾病发生，同时本课题还将在早产大鼠生长成熟后建立肾病模型，进一步明确早产可能介导的足细胞丢失是否加速疾病进展。最后，本课题还将在各胎龄早产儿中检测足细胞丢失水平，最终为早产导致远期肾脏疾病发生补充新的理论机制和实验数据支持。

早产儿的救治不仅要重视早期存活情况，更需要关注远期生存质量。越来越多的研究证实早产是儿童期及成年期神经、呼吸、肾脏等各系统疾病发生的重要危险因素。肾脏领域，国内外研究已经证实早产儿将来罹患肾脏疾病的风险显著高于足月儿，但是早产如何导致远期慢性肾脏病发生风险增加其具体分子机制研究尚处于初级阶段。目前研究假说普遍认为早产会导致肾单位数量下降，最终增加远期患病风险。足细胞是肾单位的重要组分，是大部分慢性肾脏病发生及进展的核心，足细胞是否在这一过程中发挥作用现有报道尚不充分，详细分子机制也鲜有报道。基于此在本项目资助下，我们研究组对足细胞在早产相关远期肾脏疾病发病机制中的作用进行探索，并发现了如下的结果：.1.早产能够导致分化成熟足细胞总量减少（始动因素），导致肾功能储备下降。通过随访早产大鼠模型，我们进一步发现早产能够导致足细胞丢失持续加重（驱动因素），进一步驱动肾脏疾病进展，最终导致远期肾脏疾病发生风险增加。从大体机制上解释了早产为何导致远期肾脏疾病发病机制增加，将足细胞丢失假说引入早产相关远期肾脏疾病发病机制中来。该研究成果于2021年发表与Scientific reports..2.上述研究虽然明确了早产相关远期肾脏疾病发生的大体机制，但是涉及其中的具体分子机制尚不明确，早产致分化成熟足细胞总量减少是远期肾脏疾病发生风险增加的始动因素。要探寻涉及其中具体分子机制，就需要清楚对应时期哪些分子及通路介导足细胞总量减少。因此，我们对早产所对应时期即发育中晚期的肾脏进行单细胞测序，并对足细胞单独进行分析，研究结果提示核糖体相关蛋白在这一过程中起重要作用，并筛选一些重要的核心分子。该研究成果于2021年发表于Cell death discovery..以上两方面研究能够为早产相关远期肾脏疾病发病大体及具体分子机制提供数据支持，也为进一步干预提供了部分线索。