Wnt/β-catenin信号通路靶基因和调控蛋白KLF8在肝癌发生、侵袭和转移中的作用及其机制研究

Hepatocellular carcinoma is the most common type of liver cancer and the second leading causes of cancer-related deaths. Much work remains to be done to fully understand the etiological factors and pathogenetic mechanisms underlying hepatocellular carcinoma development, which provides implications and clues of clinical diagnosis, prognostic determinants and therapy. We analyzed the gene expression profiles for clinical specimens and found that KLF8 gene was highly expressed in hepatocellular carcinoma cells. We further proved that KLF8 is a novel Wnt/β-catenin signaling target gene and promote the activation of Wnt/β-catenin signaling in hepatocellular carcinoma. Therefore, we speculated that KLF8 cooperated with Wnt/β-catenin signaling in the process of initiation, progression, invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma. We hope to fully understand the molecular mechanism of high expression level of KLF8 gene. We will further investigate the effect of KLF8 disorder on Wnt/β-catenin signaling. Moreover, we will study the molecular mechanism and function of KLF8 in the development and progression of hepatocellular carcinoma. This study should provide implications for clinical diagnosis, prognosis, and novel potential therapeutic target.

我国是肝癌高发大国，肝癌死亡率占恶性肿瘤的第二位。深入了解肝癌的发生、侵袭和转移机制，有助于开发更为有效的肝癌预防和治疗药物。通过对临床样本的免疫组化分析，我们发现了参与多种重要基因转录的KLF8转录因子在肝癌细胞中高度表达。我们进而发现KLF8转录因子是Wnt/β-catenin信号通路靶基因之一，同时KLF8高表达能显著激活Wnt/β-catenin信号通路。因此KLF8转录因子可能与Wnt/β-catenin信号通路协同调控肝癌的发生、侵袭和转移以及上皮间质转型等诸多恶性行为。我们希望通过本项目对KLF8蛋白展开进一步的研究，阐明在肝癌细胞中KLF8高表达以及活性失调的分子机制，研究KLF8活性失调对与肝癌发生、侵袭和转移直接相关的Wnt/β-catenin信号通路等的影响，建立KLF8蛋白作为治疗肝癌潜在的药物靶标的理论基础。

研究背景：.肝细胞癌（Hepatocelluar carcinoma, HCC）是在肝脏中最常见的原发性恶性肿瘤，其发病率在全球癌症中位列第五，同时也是最常见的肿瘤致死原因之一。HCC的恶性程度极高，由于早期不具有明显的临床症状，许多HCC患者确诊时往往已处于晚期。现阶段，针对HCC的治疗已取得了较大的进展，可以选择的治疗方式也相对较多，手术仍然是首选的治疗方式。然而，由于外科手术的低切除率和高复发率，导致HCC的治疗效果并不十分理想，这迫使人们不得不深入研究其发生、发展、侵袭和转移过程中的分子机制，以期能进一步开发更有效的早期诊断和治疗手段。.主要研究内容：.通过检测患者肿瘤组织中KLF8的表达水平并结合所记录的随访资料，分析KLF8的表达与患者预后的关系；KLF8对HCC细胞系干细胞样特性的影响分析及机制研究；KLF8在肝癌细胞耐药中的影响分析。.重要结果：.KLF8在HCC及远端转移组织中呈高表达，且KLF8高表达的HCC患者预后更差；KLF8在LCSCs中高表达，且通过Wnt/β-catenin信号通路来促进了HCC细胞系的干细胞样特性；KLF8促进了HCC细胞对索拉非尼以及顺珀的耐药。.科学意义：.探究了KLF8成为新型LCSCs标志物的可能性，并阐明其在临床用药指征和联合化疗中的价值，为HCC的诊断和治疗提供新的思路。