Wnt/β-catenin信号通路调控原发性肝癌发生的机制研究

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，它严重阻碍肝脏正常代谢机能，危害人民生命。为了研究有效阻止原发性肝癌发生密切相关的Wnt/β-catenin信号通路，本项目拟采用改良的二乙基亚硝胺诱导小鼠肝癌模型，重点对肝癌发生前后阶段肝细胞及其周围组织的病变进行病理学比较，动态观察癌变中的形态学变化，并研究其各阶段中表达异常的基因与Wnt/β-catenin信号通路的相互关系，明确其对小鼠肝癌形成的调控规律；模拟体外Wnt/β-catenin信号通路的构建，研究该信号通路调控肝细胞凋亡、肝脂肪变和肝纤维化等的分子机制，结合模型动物实验，从Wnt/β-catenin信号通路的角度完整地阐明脂肪肝-肝硬化-肝癌形成的信号传导分子机理。拟取得的成果有助于丰富肝癌发生病理学的基本理论，为脂肪肝、肝硬化、肝癌的临床治疗提供基础数据，为开发高效、特异的抗肝癌药物提供靶点，产生重大的社会和经济效益。

通过项目负责人及成员的共同努力，在Wnt/β-catenin信号通路调控原发性肝癌发生的机制研究中取得了以下研究进展：.1．Wnt/β-catenin信号通路的激活诱使原发性肝癌发生. 利用DEN对小鼠经口给药，建立小鼠原发性肝癌模型，证实Wnt/β-catenin信号通路可通过上调炎症因子（COX-2，TNF-α）、脂肪化因子（PPAR-γ，AP-2）、纤维化因子（TGF-β1，Smad-2）来刺激炎症产生，促进脂肪化和纤维化病理进程，最终诱发原发性肝癌形成。.2．药物干预Wnt/β-catenin信号通路阻止原发性肝癌发生. 利用上述动物、细胞模型，研究新型纳米共输送药物（DOX/Cur-NPs）的抗肝癌的活性及分子机制，发现DOX/Cur-NPs能明显降低血清中DEN引起的ALT、AST过高水平，减少P-gp, Bcl-2 and HIF-1α的蛋白表达，改善组织、细胞对共输送体系的耐药性，促进对肝癌细胞凋亡的诱导，发挥其治疗肝癌良好的作用。.3．Wnt/β-catenin信号通路中β-catenin与COX-2的相互调节关系. 为研究Wnt/β-catenin信号通路中β-catenin与COX-2的相互调节关系，实施模拟临床癌痛，利用神经病理性损伤动物模型以及神经细胞炎症模型，研究β-catenin信号通路的激活与阻断对炎性因子COX-2表达的调控规律，发现神经损伤以及β-catenin信号通路激活均能明显诱导β-catenin自身以及COX-2的过表达，而且β-catenin以及COX-2的上调又可被COX-2的特异性阻断剂所消弱，表明β-catenin与COX-2的相互调节可能是原发性肝癌形成的重要机制之一。.基于上述研究发现，我们认为Wnt/β-catenin信号通路的激活是肝癌发生过程中的早期事件，β-catenin可作为肝癌早期诊断的分子标记和开发高效、特异性的抗肝癌药物的一个潜在靶点。.总结上述研究结果，先后在Int J Nanomedicine、PLoS One、Biol Pharm Bull、Mol Cell Biochem、J Pharmacol Sci等国内外杂志上发表论文15篇，其中SCI收录论文5篇；另外有2篇分别在Eur J Pharm Biopharm、PLoS One杂志待接收状态，1篇已在Sci Rep杂志投稿。