Gas蛋白在哺乳动物细胞有丝分裂过程中的功能研究

Cell division is a fundamental means for organelles to grow and reproduce themselves. Abnormal cell division generates cells containing incomplete genome and is a major inducer for carcinogenesis. G proteins are crucial regulators of intracellular signaling. Dysfunction of G proteins also induces tumorigenesis. Our preliminary data showed that Gas, one critical member of the G protein families, specifically accumulates on mitotic spindle poles, spindle body, and central plate during mitosis. Moreover, we found that conditional knock-out of Gas in mice cortical neural progenitors produces misdirected cell division and aneuploid cells. These data indicate that Gas plays important roles during mitosis, presumably by regulating spindle formation and maintenance. In this project, we focus on the following experiments to investigate the molecular and cellular mechanisms how Gas regulates mitosis: 1) Determine the subcellular localization and dynamics of Gas within mitosis; 2) Identify the functions and mechanisms of Gas in control of spindle formation and maintenance; 3) Characterize the physiological roles of Gas in neural progenitor proliferation/differentiation by regulating mitosis. Our future research results will uncover mechanisms by which G proteins are involved in genome stability maintenance and tumor development, and will provide implications to investigate novel drugs for cancer therapy.

细胞分裂是生物体生长和繁殖的基础。细胞分裂异常会导致包含不完整基因组的细胞生成，是癌症发生的重要原因。G蛋白是细胞内重要的信号调节蛋白。G蛋白功能异常会导致癌症发生。我们的前期研究发现，G蛋白家族成员Gas在有丝分裂过程的中心粒、纺锤体、和中心板等处有显著聚集。在小鼠大脑皮层神经干细胞中敲除Gas造成细胞分裂方向异常，并伴随非整倍体基因组细胞产生。这些结果暗示Gas在细胞分裂过程发挥重要功能，很可能参与纺锤体的发生和维持。本标将从以下几方面对Gas参与细胞分裂的分子细胞机制进行研究：1）明确Gas在有丝分裂过程中的亚细胞定位及动态调节；2）阐明Gas在纺锤体发生和维持中的功能和机制；3）确定Gas调节细胞分裂在神经干细胞增殖分化调控中的生理意义。本项目预期研究结果将发现G蛋白参与维持基因组稳定性以及与肿瘤病变的关系，对开发新的肿瘤治疗药物具有指导意义。

细胞不对称分裂是多细胞生物发育过程中产生细胞多样性的的根本机制之一。G蛋白是细胞内重要的信号调节蛋白。G蛋白功能异常会影响不对称分裂过程。本项目对G蛋白家族成员Gas在神经干细胞不对称分裂过程中的功能进行了详细研究。我们的研究发现， Gas在有丝分裂过程的中心粒、纺锤体、和中心板等处有显著聚集。在小鼠大脑皮层神经干细胞中敲除Gas造成细胞分裂方向异常，并伴随非整倍体基因组细胞产生。这些结果暗示Gas在细胞分裂过程发挥重要功能。进一步研究发现Gas蛋白在小鼠神经皮层细胞增殖最明显的脑室区聚集，并和细胞命运决定蛋白Numb共定位。特异地敲除皮层干细胞中的Gas导致了细胞分裂模式从不对称分裂向对称分裂转换，其结果导致神经干细胞增殖过度。同时，我们发现Gas敲除引起了Numb表达降低和Notch通路激活。综上，本研究发现了Gas通过抑制Numb介导的Notch通路进而调控神经干细胞增殖的新机制。