Numb磷酸化决定细胞分裂早期物理形态和生物信号通路紧密协同的机制研究

Cell division is a fundamental process for life and is tightly correlated to human diseases including cancer. During cell division, mitotic entry is always precisely associated with cell shape changes, cell rounding. However, how the cell coordinates rounding and entry into mitosis is still poorly understood. In the preliminary study of this project, we found that Numb is a novel mitotic regulator. Especially, aPKC phosphorylation of Numb at the early mitosis is required for cell rounding and CDC25C activation, both of which are essential processes for mitotic entry. Therefore, we speculate that Numb is a critical mitotic regulator which coordinates the mitotic entry signaling and cell shape changes during mitosis. In this project, we will focus on the following experiments to address the function of Numb phosphorylation in mitosis: 1) Determine the cell cycle mechanism of aPKC mediated Numb phosphorylation; 2) Explore how Numb phosphorylation controls cell rounding at the mitotic entry; 3) Investigate how Numb phosphorylation initiates mitotic entry signaling through activation of CDC25C. Our future research results will provide novel insight to understand how the mitotic cell rounding and mitosis initiation signaling are well coordinated.

细胞分裂是生物最基本生命活动之一，与许多人类重大疾病如肿瘤发生密切相关。细胞分裂过程伴随有细胞形态和细胞周期分子信号通路的精细调控。但是，相应的形态变化与细胞周期进行必需的分子信号通路如何实现紧密协同却尚不清楚。我们前期研究发现，Numb是一个新的细胞有丝分裂调控蛋白，特别是aPKC对Numb的磷酸化直接参与了分裂早期细胞变圆的调控，同时也是分裂初期CDC25C的激活所必需的。因此，我们推测Numb可能是联系细胞分裂过程中细胞物理形态变化和生物信号通路的关键分子。本项目将从以下几方面对aPKC磷酸化Numb的细胞周期作用模式和重要功能进行研究：1）明确aPKC磷酸化Numb的细胞周期调控机制；2）确定Numb磷酸化调控细胞分裂早期细胞变圆的作用机理；3）阐明Numb磷酸化激活CDC25C进而启动细胞分裂的分子机制。预期研究成果将为理解细胞分裂过程物理和生物信号的协同调控提供关键机理。

细胞分裂是生物最基本的生命活动之一，其过程伴随着细胞形态变化和细胞周期信号分子的精细调控与协作，其具体机制仍不清楚。细胞分裂需要细胞膜的有序变化，特别是纤维状收缩膜在细胞分裂前中期的准确形成，是细胞分裂顺利进行的重要过程。我们的研究发现在这一过程中，Numb作为膜蛋白调控分裂期细胞膜的形态以及收缩纤维的形成；细胞周期激酶对Numb的磷酸化修饰是联系细胞周期与细胞形态变化的核心信号；此外，Numb在细胞内的定位会影响细胞分裂的变圆过程。因此，本研究揭示了一种新的协调细胞有丝分裂进程与细胞形态变圆的基础生物学机制，首次证实了分裂期细胞膜的形态变化不是被动的物理过程，而是细胞主动调节的结果。本项目研究成果阐明了细胞膜有序调控在细胞分裂中的重要作用，为研究和发展新型细胞周期调控药物提供了独特理念和方向。