泛素介导的Nicastrin蛋白降解及其在阿尔茨海默病发病机制中的作用

Nicastrin(NCT)作为γ-分泌酶的组分之一，其表达变化对γ-分泌酶活性、AD中Aβ的产生起重要调节作用。目前关于NCT的降解途径还不清楚，从蛋白降解角度来研究NCT在AD发病机制中的作用国内外尚无报道。申请者的前期工作初步明确了NCT的降解与蛋白酶体和溶酶体有关，且NCT在降解之前经泛素化修饰。但泛素-蛋白酶体途径(UPP)是否主导NCT的降解尚需深入研究。UPP是细胞内蛋白质选择性降解的主要机制，其功能失常在AD发病机制中起重要作用。因此开展AD相关蛋白NCT降解途径及机制的研究意义重大。为此，本课题在前期工作基础上，拟采用形态学、细胞生物学、分子生物学、生物化学等方法来深入研究细胞内NCT的降解途径、UPP介导的NCT降解及其在AD发病机制中的作用，研究成果不仅可全面揭示细胞内NCT的降解途径及泛素化降解机制，同时可望从蛋白降解角度揭示AD发病的新机制及找到AD治疗的新靶点。