水通道蛋白-4在阿尔茨海默病进程中的作用及机制

Increasing evidence highlights a close correlation between astrocyte dysfunctions and Alzheimer's disease (AD). Thus, astrocytes as targets for neural protection are a new promising strategy for prevention and treatment of AD. The previous results from our laboratory indicate that water channel aquaporin 4 (AQP4), a regulator protein of astrocyte functions, may play an important role in the development and progression of AD. To prove this hypothesis, AQP4 gene knock out plus amyloid precursor protein (APP) transgenic mice, a new AD model that we have established recently, will be used to address the effects of AQP4 deficiency on cognitive capability, brain pathological impairment, metabolism and clearance of β-Amyloid(Aβ), neurogenesis, and synapse plasticity. These results will help elucidate the roles and mechanisms of AQP4 in the AD pathophysiological process. Moreover, in order to further explore the underlying mechanisms of AQP4 regulating metabolism and clearance of Aβ in astrocytes,adult hippocampus derived astrocytes will be isolated and cultured to investigate the consequence of AQP4 knockout on their capabilities of Aβ uptake, transport and clearance and activations of mitogen-activated protein kinase signaling pathways. The potential results will greatly improve the current knowledge of AD pathogenic mechanisms, and provide theory basis and experimental evidence for a new way for preventing and treating AD via regulation of astrocyte functions with targeting at AQP4.

越来越多的证据显示星形胶质细胞(Ast)功能障碍与阿尔茨海默病(AD)密切相关，Ast作为神经保护的靶标是防治AD的新策略。本课题组前期研究结果提示水通道蛋白-4(AQP4)是Ast的功能调控蛋白，可能在AD的发生发展进程中发挥重要作用。为了验证此假设，我们最近构建了AQP4基因敲除/β淀粉样(Aβ)前体蛋白(APP)转基因小鼠，拟应用这一新型AD模式动物来研究AQP4基因缺失对认知功能、脑病理损害以及Aβ代谢与清除、神经发生和突触可塑性的影响，藉此阐明AQP4在AD病理生理进程中的作用与机制。在此基础上，分离、培养成年小鼠海马来源的Ast，研究AQP4基因缺失对其摄取、转运和清除Aβ的能力以及有丝分裂原活化蛋白激酶信号通路激活的影响，从而揭示AQP4调控Ast代谢Aβ的分子机理。预期研究结果将深化对AD发病机理的认识，为探索靶向AQP4调节Ast功能、防治AD提供理论基础和实验依据。

阿尔茨海默病（AD）是一种最常见的神经系统退行性疾病，缺乏有效的治疗靶标。星形胶质细胞（Ast）对维持中枢神经系统内环境的稳态起着关键作用。Ast功能障碍与AD发病密切相关。因此，寻找特异性Ast功能调节靶分子，是目前AD治疗学研究的热点之一。..本课题组前期研究结果提示水通道蛋白-4（AQP4）是Ast的功能调控蛋白，可能在AD的发生发展进程中发挥重要作用。本项目对此科学问题进行了探索，取得了如下主要研究成果：.1. 成功构建了具有自主知识产权的AQP4基因敲除APP/PS1转基因小鼠和可诱导型Ast条件性AQP4基因过表达转基因小鼠，为深入研究和探索AQP4在AD病理进程中的作用和评价AQP4靶向药物治疗AD提供了可靠的模式动物疾病模型。. 2．揭示AD或高胆固醇血症所导致的脑内Ast反应性增生，导致AQP4在血管终足选择性高表达的特征损害，进而影响AQP4介导的胶质淋巴系统对Aβ清除功能。. 3．AQP4基因缺失后加速APP/PS1鼠脑实质和脑血管壁Aβ堆积，进而加重突触变性与Ast萎缩，脑源性生长因子产生减少，最终加剧突触损害和认知功能损害。. 4．AQP4和低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）组成结构和功能复合体共同参与Aβ的摄取，AQP4基因敲除导致LRP1表达下调，减低了成年Ast对Aβ的摄取和降解能力，从而加剧了Aβ对神经元的毒性作用。.5．有氧运动能增加对外源性Aβ的清除，从而减轻其神经毒性，但在AD中晚期阶段因Ast增生导致AQP4的表达极性破坏，进而削弱其促进胶质淋巴系统对Aβ的清除功能，从而不能改善AD病理损害。. .上述研究成果揭示了AQP4介导星形胶质细胞摄取、转运和经胶质淋巴系统清除Aβ，不仅对AD的发病机制以及有氧运动延缓AD进程的时效性提出了新见解，而且为靶向AQP4防治AD的新策略提供了理论和实验依据。