酸敏感离子通道持续开放的结构基础及内源性调节的分子机理研究

近年来，酸敏感离子通道(Acid-sensing ion channels,ASICs)所参与的广泛生理病理功能及其作为理想药物设计靶标的潜力，受到各领域的广泛关注。但目前对其门控机制的认识无法完全解释该通道在痛觉感受，神经损伤等方面的功能，这在一定程度上阻碍了该领域的发展及新药研发。ASIC3亚型是外周分布的一类与生理病理功能密切相关的离子通道，其电流由两部分组成：瞬时电流和随后的持续电流。申请人及其它早期研究表明:ASIC3通道的持续电流与痛觉感受、信号整合密切相关，但其具体的结构基础及体内调节的分子机制并未明确。本课题拟以神经多肽为探针，结合神经生物学、化学生物学、分子模拟等多学科研究手段，深入探讨ASIC3持续开放的结构基础；并以此为基础，进一步发现调节通道持续开放的内源性物质及其分子机制；以期揭示ASIC3通道持续开放的变构机制，及其引发痛觉的分子机制；并发现更为有效的干预手段。

ASIC3由酸诱导的电流分为两相：一相是瞬间激活并失活的峰电流，另一相是随之较小的持续电流。ASIC3通道的持续激活可能参与了酸化有关的痛觉感受以及感觉整合。在项目执行的过去四年中，本研究团队使用内源性小分子多肽FMRF-NH2作为探针研究产生持续电流的结构机理。我们发现EEQQ复合体通过与其他结构元件传递构象，引导ASIC3通道的持续激活。 进一步我们还发现炎症因子5-HT特异性的增强ASIC3的持续电流以及鉴定了其与ASIC3的结合位点并检测了其在炎症痛中的作用。另外，我们还发现了ASIC在膜上正常表达所必须的一处胞外结构“信号斑”并推测了其作用的可能结构机制。这些结果阐明了对ASIC内源性调节的具体机制，并展示了ASIC3门控的一条新的传导通路，为开发治疗炎症痛等疾病的新型药物提供了全新的结构模型和新的干预途径。