RIPK1蛋白在决定肿瘤细胞对Smac类似物诱导凋亡敏感性中的作用

凋亡抑制因子家族IAPs与Caspases结合而抑制其活性，成为了肿瘤细胞的重要保护机制。而Smac可拮抗IAPs的作用，重启细胞凋亡程序。Smac类似物的研发为肿瘤治疗提供了新的思路。本项目是对化学合成的Smac类似物-Smac M抗肿瘤作用的研究，也是在已经开展的临床前研究及I期临床研究基础上的延续。一方面探讨口服抗肿瘤药物Smac M体外抗肿瘤的作用及机制，并完成部分动物药效实验，深入分析决定肿瘤细胞对Smac M敏感性的分子机制，完善该抗肿瘤药物的开发，促进我国在分子靶向治疗，尤其是口服抗肿瘤药物开发领域的发展；另一方面，作为基础机理研究，探讨TNF-a/FADD/RIPK1/Caspase信号途径中RIPK1蛋白的变化机制及与其他相关分子间的相互关系，探明激活肿瘤细胞凋亡的新途径，提高我国在凋亡信号基础理论领域的研究水平。

1．摘要：该项目围绕肿瘤细胞凋亡途径中死亡受体通路信号传导的变化，尤其是凋亡抑制因子（Inhibitors of Apoptosis, IAPs）开展研究，并针对信号通路中RIPK1/RIPK3探讨决定肿瘤细胞对药物治疗敏感性的机制。Smac/Diablo是IAPs的天然拮抗剂，通过降解IAPs而恢复Caspases的活性，重启细胞死亡程序。课题研究中发现，SMAC 类似物可迅速诱导cIAP1降解，并诱导肿瘤细胞产生caspases依赖性的细胞凋亡。但在SMAC 不敏感的细胞中存在RIPK1表达及TNF-a释放的差异。研究中使用RIPK1/3siRNA分别下调其蛋白表达，结果证明RIPK1在决定Smac M诱导肿瘤细胞凋亡敏感性中具有重要作用。而Smac M与RIPK1及TNF-a及NF-KB之间的关系尚需进一步阐明，来进一步解释肿瘤细胞对药物治疗敏感性的变化机制。. 课题严格按照申报设计要求实施，完成了主要的研究任务，并针对课题中遇到的问题，提出新的设想。在肿瘤细胞自噬（autophagy）及坏死性凋亡（necroptosis）等方面开展实验尝试，发现了肿瘤细胞在糖酵解被抑制的状态下可出现凋亡、自噬及坏死性凋亡等多种死亡形式，而由RIP1/3及TNF-a 的信号可能决定了肿瘤细胞的死亡形式，并拟围绕此发现申报后续的课题研究。目前共发表与本项目直接相关论文40篇，其中标注基金资助的SCI论文7篇，参加国际会议1次，国内学术会议16人次，出版论著7部，培养研究生16名。本项目的研究为探讨肿瘤细胞的死亡形式及决定肿瘤细胞对药物治疗敏感性的机制提供了理论基础，并为抗肿瘤药物的研发提供了新的靶点。