伏隔核MOR1D通路在抑郁症快感缺失发生中的作用和机制研究

Depression poses a great bueden on individuals,families,and society,but the etiology and pathophysiology of depression is still not clear.The anhedonic sympotoms is considered as a cardinal symptom, can predict poor treatment outcome in depression.Our previous work has confirmed that MOR1D heterodimerizes with stress relative peptide-GRPR, PKC pathway plays a key role in this signaling pathway by used molecular and pharmacologic inhibition. We also demonstrated that MOR1D in nucleus accumbens(NAc) plays a important role in anhedonic depression- like behaviors after chronic stress. This project plans: by using NAc region-specific MOR1D knockdown mice and transgenic mice model, to investigate the relationship between the NAc MOR1D pathway and anhedonic depression-related behavioral phenotype, to determine the correlation between the anhedonic depression-related pathological and physiological changes and behavior phenotype, to explore the key signaling molecules and pathway of MOR1D signal transduction pathway at the cytological level. We hope to clarify the effect and mechanism in the pathway for depression,to find newer molecular targets for antidepressants.

抑郁症造成了沉重的社会负担，其发病机制尚不清楚，诊断和治疗面临诸多挑战。快感缺失是抑郁症的核心症状，其影响着抑郁症的发生、发展和转归。我们的前期工作已经证实，阿片类受体MOR1D亚型而非MOR1调节应激反应相关肽受体GPRP，IP3等在该信号通路中起着重要作用；实验鼠快感缺失抑郁样行为与伏隔核MOR1D表达相关联。本项目拟采用伏隔核MOR1D基因敲低小鼠和伏隔核特异性MOR1D转基因小鼠模型，研究伏隔核MOR1D在介导慢性应激条件下小鼠快感缺失抑郁样行为中的作用；探讨快感缺失抑郁样行为学表型与MOR1D基因表达、相关神经病理生理变化的相互关系；从细胞学水平开展MOR1D通路的研究，探讨该通路的关键信号分子及途径。本项目是以抑郁症的核心症状快感缺失为切入点，从分子、细胞和整体动物水平进行研究，希望阐明伏隔核MOR1D在抑郁症快感缺失发生中的作用，发现针对抑郁症的新的分子靶点。

抑郁症造成了沉重的社会负担，其发病机制尚不清楚，诊断和治疗面临诸多挑战。快感缺失是抑郁症的核心症状，其影响着抑郁症的发生、发展和转归。我们发现阿片类受体MOR1D亚型而非MOR1在调节应激反应相关肽受体GPRP，IP3等相关信号通路中具有重要作用。我们将小鼠分为正常对照（NC）组和慢性束缚应激（CRS）组，再根据年龄分为青年亚组、中年亚组、老年亚组，通过检测行为学改变，探讨不同年龄段小鼠应激造模前后的抑郁及焦虑样行为。正常衰老状态下，小鼠年龄越小越容易出现绝望行为，年龄越大焦虑样行为越严重；应激衰老状态下，小鼠年龄越大，抑郁焦虑样行为程度越严重，特别是奖赏功能受损导致的快感缺失。再通过WB、RT-PCR、IHC等技术进行分子生物学检测，发现随着年龄增加，MOR1D在前额叶皮层、海马、伏隔核中的表达明显下降，而压力应激后，MOR1D在前额叶皮层、海马、伏隔核中的表达明显升高，证明应激后小鼠的快感缺失抑郁样行为与伏隔核MOR1D相关联。同时我们发现在伏隔核MOR1D基因敲低小鼠中，与对照小鼠相比，MOR1D在慢性应激下具有介导小鼠快感缺失抑郁样行为中的作用，还会引发伏隔核区域的阳性细胞数、突触结构及可塑性等神经病理生理变化，更加证实伏隔核MOR1D与抑郁症的发病机制、病情发展密切相关，可能是治疗抑郁症的一个潜在靶点。同时，我们也从细胞水平开展对MOR1D通路的研究，首先成功构建MOR1D-HEK细胞系，再通过构建无功能和持续性激活MOR1D突变体，包装腺病毒并感染伏隔核神经元，并且使用MOR1D的激动剂(DAMGO)及抑制剂(naloxone)与伏隔核神经元共培养，观察MOR1D信号转导通路的变化，再次验证伏隔核MOR1D在抑郁症快感缺失发生中的作用，这对发现抑郁症的新的分子靶点具有重要意义。