腹侧海马-伏隔核谷氨酸能通路在颞叶癫痫中抑郁发生的作用及其机制

The underlying mechanism of depression in temporal lobe epilepsy (TLE) remains unknown; The depressive symptoms in patients with epilepsy have the cognitive and somatic phenotypes, which indicate two different neural networks. Our previous works and other studies indicated that the ventral hippocampal-nucleus accumbens glutamatergic pathway may play an important role in the formation of depression in TLE. This project aims to clarify the activation of ventral hippocampal-nucleus accumbens glutamatergic pathway in depressed patients with TLE by using multi-mode imaging technology and neuropsychological assessment; Secondly, based on the hippocampus kindling and pilocarpine TLE mice models, to clarify the role of activation and inhibition ventral hippocampal-nucleus accumbens glutamatergic pathway in the formation of depression in TLE, using optogenetics, genetic intervention, electrophysiology, behavioral assessment, patch clamp technique,reverse transsynaptic virus tracing, immunohistochemistry, pharmacology etc. Further more, we will explore the impacts on excitatory glutamatergic synaptic plasticity in the medium spiny neurons of nucleus accumbens and the expression of metabotropic glutamate receptor 5 and ΔFosB. This project will help to clarify the pathogenesis of TLE and depression, provide the scientific basis for the future clinical interventions.

颞叶癫痫中抑郁的发病机制尚不明确，癫痫患者中抑郁症状存在“认知”型和“躯体"型两种不同的表型，其发病涉及不同的神经网络。课题组前期研究结果及国际相关研究均提示了腹侧海马-伏隔核谷氨酸能通路在颞叶癫痫"躯体"型抑郁发生中的重要作用。本课题首先利用多模式影像技术和神经心理评定明确颞叶癫痫“躯体”型抑郁患者存在腹侧海马-伏隔核通路的激活；其次，采用小鼠海马电点燃和匹罗卡品颞叶癫痫模型，利用光遗传学技术、基因干预、在体电生理及行为学评估、膜片钳、逆向跨单突触病毒追踪、免疫组化以及药理学等多种技术，明确激活和抑制腹侧海马-伏隔核谷氨酸能通路对颞叶癫痫中“躯体”型抑郁发生的作用，并进一步研究其对伏隔核壳区MSN谷氨酸能突触可塑性影响以及伏隔核的mGluR5和下游ΔFosB信号通路的表达变化。本课题将有助于明确颞叶癫痫中抑郁发生的精准环路，为今后临床精准干预颞叶癫痫伴抑郁提供科学依据。

癫痫是严重危害人类身心健康的常见慢性脑部疾病之一，抑郁是癫痫最常见而且危害极大的共患病。癫痫伴发抑郁最常见于颞叶癫痫。颞叶癫痫中抑郁的发病机制尚不明确，癫痫患者中抑郁症状存在“认知”型和“躯体"型两种不同的表型，其发病涉及不同的神经网络。本项目首先利用多模式影像技术和神经心理评定明确颞叶癫痫伴“躯体”型抑郁患者大脑腹侧海马-伏隔核通路的激活；其次，采用小鼠海马电点燃和海人藻酸颞叶癫痫模型，利用光遗传学技术、基因干预、在体电生理及行为学评估、逆向跨单突触病毒追踪、免疫组化以及药理学等多种技术，明确激活腹侧海马-伏隔核谷氨酸能神经元通路促进颞叶癫痫中抑郁发生，其作用依赖于伏隔核的mGluR5。利用光遗传学技术研究发现抑制中缝背核五羟色胺能神经元的过度兴奋能改善海马癫痫发作。还发现直接内侧隔核-海马胆碱能回路通过驱动生长抑素的抑制来减弱癫痫发作。项目组围绕癫痫和抑郁等情绪共病开展的一系列临床研究，对于临床精准干预癫痫诊治具有重要应用价值。经本项目资助、标记本项目基金号的、已经发表的英文文章10篇，总被引用次数为84次，协助培养5名研究生。本课题的完成将有助于明确颞叶癫痫中抑郁发生的精准环路，为今后临床精准干预颞叶癫痫伴抑郁提供科学依据。