Celogentins 的合成及构效关系研究

Celogentins是一类从青葙种子中分离得到的具有色氨酸C-2和C-6分别与组氨酸咪唑N-1和亮氨酸?-碳相连的结构独特的复杂二环多肽化合物；这些化合物对细胞微管蛋白聚合具有很强的抑制作用，其中以Celogentin C的活性最好，优于现有抗癌药长春碱。由于这类化合物的良好生物活性和独特的结构，已经引起了合成化学家的兴趣, 但有关其全合成的工作还未见报道。本项目拟通过运用Evans配体诱导的不对称迈克尔加成反应和钯或铜催化卤代芳烃胺反应等作为关键研究步骤实现Celogentins的手性全合成；进而开展Celogentins衍生物的合成并研究其构效关系，以期找到活性更好、结构更简单的先导化合物。开展本课题的研究不仅对丰富吲哚多肽类生物碱的手性全合成研究具有重要的学术意义，而且对抗肿瘤先导化合物的发现也具有一定的潜在实用价值。

Celogentins是一类从青葙种子中分离得到的具有与色氨酸C-2和C-6分别与组氨酸咪唑N-1和亮氨酸β-碳相连的结构独特的复杂二环多肽化合物；这些化合物对细胞微管蛋白聚合具有很强的抑制作用，其中以Celogentin C的活性最好，优于现有抗癌药长春碱。由于这类化合物良好的生物活性和独特的结构已经引起了合成化学家的兴趣。我们以串联的迈克尔加成/溴代反应合成亮氨酸-色氨酸片段和氧化偶联反应合成色氨酸-咪唑片段为关键反应，从廉价、易得的天然L-色氨酸为起始原料，经过20个直线反应步骤以1.6%的总收率完成了celogentin C的全合成；以相同的关键亮氨酸-色氨酸片段，首次立体控制地完成了stephanotic acid甲酯的全合成（14个直线反应步骤，4.6%的总收率）。进而，应用相同的合成策略，我们还开展了Celogentins其它同系天然产物的全合成研究。虽然我们进行了大量的尝试，但没有完成其它同系天然产物的全合成。开展本课题的研究不仅对丰富环肽类的手性全合成研究具有重要的学术意义，而且对抗肿瘤先导化合物的发现也具有一定的潜在实用价值。