肿瘤抑制蛋白APC及与其相互作用蛋白的复合物的结构生物学研究

腺瘤性息肉蛋白adenomatous polyposis coli (简称APC)是一种重要的肿瘤抑制蛋白。APC在Wnt信号传导通路中起着关键作用，APC的基因突变导致结肠癌等多种癌症。APC的Armadillo重复结构域是APC蛋白序列中最保守的一段区域，并是Asef、PP2A的B56亚基等多种蛋白的结合位点。APC的C末端结合DLG、EB1等蛋白。本项目拟从结构生物学角度，纯化、结晶APC的Armadillo重复结构域，APC的Armadillo结构域与Asef、PP2A-B56蛋白形成的复合物，以及APC的C末端与DLG、EB1形成的复合物，并用X射线衍射方法解析这些蛋白质与蛋白质复合物的晶体结构。这些蛋白质与蛋白质复合物晶体结构的解析将为我们深入理解肿瘤抑制蛋白APC如何结合Asef、PP2A-B56、DLG、EB1等蛋白的分子机理，如何实现其抑制细胞增殖的生理功能提供重要线索。

肿瘤抑制蛋白adenomatous polyposis coli（简称APC）是一种重要的肿瘤抑制蛋白，其基因在80%以上的先天性结肠癌病人和后天散发性结肠癌病人被发现存在突变。在国家自然科学基金青年基金项目的支持下，经过三年的努力，我们解析了人APC蛋白的最保守的armadillo（简称ARM）结构域的晶体结构，并发现这个结构域有内在的柔性（发表于BBRC，2011年，通讯作者）。我们解析了人APC蛋白的ARM结构域与鸟苷酸交换因子Asef的复合物的晶体结构，揭示了APC特异性识别Asef、激活其鸟苷酸交换因子活性的分子机理（发表于Cell Research，2012年，通讯作者，被英国皇家科学院院士Mariann Bienz选入Faculty of 1000数据库推荐论文）。此外，我们还解析了APC与肿瘤抑制蛋白discs large（简称DLG）的复合物的晶体结构（发表于PLoS One，2011年，通讯作者），阐明了APC蛋白如何用其保守的C端10个氨基酸的肽结合DLG的PDZ1结构域和PDZ2结构域的分子机理。