细胞因子RANKL与其受体RANK及OPG复合物的结构生物学研究

细胞因子RANKL和其在破骨细胞表面的受体RANK及可溶性诱饵受体OPG是破骨细胞发育和功能活化的关键调节分子。RANKL和RANK分子的相互作用激活破骨细胞发育所需的一系列下游信号通路，而诱饵受体OPG则通过与RANKL的结合起负调控作用。本项目将采用蛋白质晶体学方法测定RANKL/RANK和RANKL/OPG复合物的晶体结构，并以结构为基础，结合其他生化及生物物理技术，揭示RANKL和受体RANK及诱饵受体OPG作用的分子基础，特别是OPG与RANKL结合位点上的hot-spot氨基酸残基。本项研究不仅将帮助我们从结构生物学角度更好地理解RANKL/RANK/OPG信号传导与调控机理，还能为正在进行中的靶向RANKL/RANK/OPG系统的药物设计提供直接的结构信息，从而使以分子结构为基础的药物设计成为可能。

细胞因子RANKL和其在破骨细胞表面的受体RANK及可溶性诱饵受体OPG是破骨细胞发育和功能活化的关键调节分子。RANKL和RANK分子的相互作用激活破骨细胞发育所需的一系列下游信号通路，而诱饵受体OPG则通过与RANKL的结合起负调控作用。本项目在申请时确定的目标是利用蛋白质晶体学方法测定RANKL/RANK和RANKL/OPG复合物的晶体结构，并以结构为基础，结合其他生化及生物物理技术，揭示RANKL和受体RANK及诱饵受体OPG作用的分子基础，特别是OPG与RANKL结合位点上的hot-spot氨基酸残基。.在本项目开始执行的第一年（2010），国外两个研究小组分别在Journal of Immunology和PNAS上发表了鼠源RANKL与受体RANK胞外结构域复合物的晶体结构，因此我们将研究重点放在了RANKL和诱饵受体OPG复合物的结构研究。通过近两年的努力，我们在国际上首次报道了人源RANKL与其诱饵受体OPG复合物的晶体结构，结合生化和细胞实验，我们确定了OPG分子上结合RANKL的hot-spot氨基酸残基，研究结果域2012年发表在Journal of Immunology上。我们的工作和国际上其他实验室的研究成果一起揭示了RANKL与其两个受体RANK及OPG在胞外相互作用的结构基础，从而帮助在结构生物学角度更好地理解了RANKL/RANK/OPG信号传导与调控机理。.综上所述，在三年时间里我们顺利完成了项目申请时所述研究目标。