下边缘皮层的神经元集群在调控成瘾记忆消除中的作用及其机制

Drug addiction is not only a serious social issue but also public health problem, and its core neuropathological mechanism is the persistence of aberrant drug memories. A memory retrieval-extinction procedure enables the erasure of drug memories; however, the underlying neural circuitry mechanisms are still not clear. Recently, the neuronal ensembles that work together in a specific spatiotemporal pattern, are suggested to be the functional unit to encode and store environmental information. Medial prefrontal cortex is an important brain region contributing to drug relapse, and our preliminary results suggest that infralimbic cortex (IL), a sub-region of medial prefrontal cortex, was activated during the retrieval of methamphetamine memory, and inhibition of the IL activity before memory retrieval-extinction procedure blocked the impairment effect induced by the procedure. Thus, we propose that the neuronal ensembles in IL play a critical role in the erasure of drug memory. In the current project, we will use tools of behavior, molecular biology and fiber photometry to elucidate the characteristics of neuronal ensembles in IL responsible for memory erasure, and then we will combine the technologies of electrophysiology, morphology and designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs) to explore how the neuronal ensembles in IL modify the synaptic plasticity of microcircuits in nucleus accumbens during the retrieval-extinction procedure. The project will extend our understanding on the neural mechanism of drug memory and provide clues for the development of new therapy for drug relapse.

药物成瘾是重大的社会问题和公共卫生问题，其核心病理机制是成瘾记忆的持续存在。成瘾记忆可以被记忆唤起-消退范式消除，但其神经机制尚不清楚。神经元集群是在时空上协同工作所组成的神经元群体，被认为是记忆等脑活动的功能单元，我们及其他课题组的研究发现脑内存在介导复吸行为的神经元集群。内侧前额叶皮层在成瘾复吸的过程中发挥重要调节作用，我们前期研究发现内侧前额叶皮层的下边缘皮层（IL）亚区在成瘾记忆消除过程中显著激活，特异性抑制IL内的兴奋性神经元亚型可以逆转记忆消除过程。因此我们推测IL内存在特异性的神经元集群，可选择性调节成瘾记忆的消除过程。本项目拟通过行为学、分子生物学、光纤记录等技术明确在成瘾记忆消除中发挥作用的神经元集群的特征，并进一步通过电生理、形态学、化学遗传学等技术探索IL内的神经元集群如何通过调节伏隔核内局部神经微环路发挥记忆消除作用，以期为发展精准干预成瘾记忆的方法提供理论依据。

药物成瘾已成为困扰人类健康和社会发展的重大公共卫生问题和社会问题。大量的研究发现成瘾者反复使用成瘾性药物，会在药物的快感效应和药物相关线索之间形成病理性成瘾记忆，这种强烈的记忆是成瘾者持续存在心理渴求并最终反复复吸的核心病理机制。在本项目中，我们围绕病理性成瘾记忆产生和消除的神经机制进行探索，主要发现如下：下边缘皮层及其关联的神经环路介导了记忆唤起-消退范式对成瘾记忆的消除作用，明确了成瘾记忆消除范式可激活下边缘皮层内独特的神经元集群，其基因表达和投射环路和传统的消退范式募集的神经元集群不同，人为地激活这群神经元集群可消除成瘾记忆，但不影响正常的学习记忆。这些发现明确了唤起-消退范式的神经元集群机制，为神经调控干预成瘾记忆的应用提供了理论依据。此外，在本项目中，我们还发展了社会线索激活成瘾记忆的新型动物模型，为社会因素对复吸的影响提供了一个视角；发现杏仁核内不同核团是可卡因诱导奖赏和厌恶记忆差异性的神经基础，首次对成瘾性药物导致厌恶记忆的神经机制进行了系统解析；发现靶向免疫系统干预前额叶皮层的神经可塑性可以发挥快速降低负性情绪的作用，为治疗成瘾相关负性情绪及情绪障碍提供了新的干预途径。研究成果已在Molecular Psychiatry等精神疾病研究领域的重要国际杂志上发表5篇论文，培养/联合培养研究生5名。本项目对成瘾记忆的研究，不仅有助于探讨药物成瘾的神经机制，也为防治成瘾复吸提供了新的治疗策略。