神经元周围基质网络在药物奖赏记忆中的作用

Drug addiction is a worldwide public health and social problem. Persistent and intense pathological emotional memories developed between repeated drug uses and drug-related cues have been suggested to be the most important factor that leads to relapse in drug addicts, but there are few effective methods to erase the abnormal drug rewarding memory. Perineuronal nets (PNNs) around some GABAergic interneurons and pyramidal neurons are specialized matrix structures in the central nerves system. Chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs), most of which are synthesized by net-bearing neurons and surrounding glia, are crucial constituents of PNNs. PNNs/CSPGs play an important role in some neuroplasticities, such as functional recovery after spinal cord injury, ocular dominance plasticity, and fear memory update, via regulating the formation and structure of synapse. However, fewer are known about the roles of PNNs/CSPGs in the drug rewarding memories. Using behavioral, pharmacological and molecular biological methods, we firstly digest the PNNs in addiction-related brain regions (amygdala, nucleus accumbens and prefrontal cortex), to explore the roles of PNNs in different memory phases (consolidation, reconsolidation and extinction). Then using morphological and histochemical methods, we exame the effect of digestion of PNNs on the expression of BDNF and tPA, as well as on the dynamic changes of dendritic spines in different memory phases, to elucidate potential neurobiological mechanism underlying the roles of PNNs in drug rewarding memories.

药物成瘾是重大的公共卫生和社会问题。药物使用和药物相关线索之间所形成的病理性药物奖赏记忆是成瘾者持续存在心理渴求、发生复吸的根本原因。因此对这种病理性奖赏记忆进行有效干预，是治疗成瘾和防治复吸的关键。在中枢神经系统的GABA能神经元周围，细胞外基质形成特殊的致密样结构，即神经元周围基质网络（PNNs）。PNNs可调节突触的形态和结构，在脊髓损伤修复及学习记忆等神经可塑性过程中发挥重要作用。但PNNs是否参与了药物诱导的病理性奖赏性记忆尚不清楚。本项目拟采用核团微注射、分子药理等方法，在海洛因和可卡因奖赏性记忆的巩固、再巩固及消退过程中降解杏仁核、伏隔核和前额叶皮层等成瘾相关脑区的PNNs，确定不同脑区的PNNs在病理性奖赏记忆不同阶段中的作用；并检测在记忆的各个阶段降解PNNs对脑源性神经营养因子等蛋白，树突棘形态及密度的影响，初步探索PNNs在药物奖赏记忆中发挥作用的神经机制。

药物成瘾是重大的公共卫生和社会问题。药物使用和药物相关线索之间所形成的病理性药物奖赏记忆是成瘾者持续存在心理渴求、发生复吸的根本原因。因此对这种病理性奖赏记忆进行有效干预，是治疗成瘾和防治复吸的关键。成瘾记忆虽然强烈持久，但是在被唤起后也会和正常 学习记忆一样进入不稳定状态，在此阶段可以对成瘾记忆进行干预，从而达到防复吸的目的。本项目探索并发展了新的通过作用于成瘾记忆不稳定状态的治疗复吸的药理学手段，研究结果发表在J Neurosci、JAMA Psychiatry等期刊。项目执行期间发表论文3篇，正在投稿论文1篇。项目负责人薛言学获得中组部万人计划青年拔尖人才。我们发现（1）神经周围基质网可负向调节成瘾记忆的消除。消退训练前在杏仁核内注射ChABC降解PNNs可促进可卡因和阿片类成瘾记忆的消除，预防觅药行为的再现；这种作用可能是通过了消退诱导的突触可塑性相关蛋白改变，包括脑源性神经营养因子、谷氨酸受体1（glutamate receptor 1, GluR1）、GluR2等（J Neurosci, 2014）。（2）利用非条件性刺激（Unconditioned Stimulus, UCS）诱导记忆进入再巩固的策略可全面消除成瘾记忆。在尼古丁成瘾动物模型和吸烟者中发现，UCS唤起后的再巩固时间窗内给予普萘洛尔可以消退多个尼古丁关联记忆，降低心理渴求。因为目前认为条件性刺激诱（Conditioned Stimulus, CS）导药物记忆的再巩固过程是一个特异性的过程，它只是诱导与暴露的CS相关联记忆的再巩固过程，而对和未暴露的CS相关联的记忆没有影响。我们的研究发现克服了现有的再巩固理论的局限性，具有更好的临床应用前景（JAMA Psychiatry, In press）。（3）发现了特异性介导药物成瘾记忆的神经元集群。通过TAI-FISH技术我们发现不同的成瘾记忆痕迹是由基地外侧杏仁核内的不同神经元集群储存的，且成瘾记忆和食物奖赏记忆是由不同的神经元集群介导的，结合c-fos-LacZ转基因大鼠、Daun02和UCS记忆唤起特异性清除药物奖赏记忆激活的神经元集群可预防心理渴求和复吸，而对食物奖赏记忆没有影响。这些研究结果表明虽然药物奖赏和天然奖赏共享共同的神经核团和环路，但是它们是有不同的神经元集群介导的，我们可以通过UCS唤起后进行干预特异性的清除成瘾记忆。