从恐惧基因RIN1及stathmin揭示创伤后应激障碍恐惧记忆异常的分子机制

In the past years, molecular mechanism of fear memory is not clear. Therefore, pathogenesis of post-traumatic stress disorder (PTSD) which characterized by abnormal fear memory is unclear. Studies found that RIN1 and stathmin play important roles on regulation of fear memory. We produce a hypothesis that RIN1 and stathmin have the different effects on the fear memory regulation. In the present study, we will explore that change in fear gene RIN1 and stathmin expression using PTSD-animal, which maybe involved in abnormal fear memory. It will help in understanding the pathogenesis of abnormal fear memory caused by PTSD. Meanwhile, we will also explore the key effect of RIN1 and stathmin on the treatment of abnormal fear memory using RIN1 knockout rats and stathmin knockout rats.

多年来，恐惧记忆的分子调控机制未清。因而，以恐惧记忆异常为发病特征的创伤后应激障碍（PTSD）的发病机制也未明。研究发现恐惧基因RIN1、Stathmin对恐惧记忆的调控产生至关重要的作用。我们推测恐惧基因stathmin与RIN1可能在PTSD引起恐惧记忆异常中产生重要的作用。至今国内外关于从恐惧基因角度揭示PTSD恐惧记忆异常的研究未有报道。我们拟将恐惧基因RIN1及stathmin作为研究的重要切入点，深入探讨PTSD引起RIN1和stathmin表达变化,造成恐惧记忆异常.为进一步搞清PTSD致恐惧记忆异常的分子机制提供可靠的实验依据。同时通过敲除RIN1基因和stathmin基因探索能否阻抑或减轻PTSD的恐惧记忆异常，更加深入研究RIN1和stathmin调控恐惧记忆的分子机制,为有效治疗PTSD找到新的药物靶点提供理论依据.

创伤后应激障碍（Post Traumatic Stress Disorder, PTSD）是指经受了突发性的巨大灾难或异乎寻常威胁后产生的长期持续性的精神障碍或焦虑综合征。PTSD主要临床表现为长时间持续的可怕记忆的不断重现、恶梦惊醒、警觉性增高。但是对于其引起恐惧记忆异常的分子机制还未清。杏仁核作为边缘系统中重要的皮质下核团，是恐惧记忆建立的神经中枢，对恐惧记忆产生非常关键的作用。有文献报道恐惧基因RIN1, 和stathmin在杏仁核高表达，对恐惧记忆起重要的调控作用。但是PTSD引起的恐惧记忆异常是否与恐惧基因RIN1及stathmin相关联,至今国内外未有报道。所以在本项目中拟将恐惧基因RIN1及stathmin作为研究的重要切入点，深入探讨两个基因是否参与及如何参与PTSD引起恐惧记忆异常，为进一步搞清PTSD恐惧记忆异常的分子机制提供可靠的实验依据。同时通过敲除RIN1基因和stathmin基因探索能否阻抑或减轻PTSD引起的恐惧记忆异常，更加深入研究RIN1和stathmin调控恐惧记忆的分子机制,为有效治疗PTSD找到新的药物靶点提供理论依据..我们发现PTSD大鼠恐惧记忆异常，海马和杏仁核的Rin1及其通路上EPHA4，Rab5和Abl1/2表达增强； Stathmin，磷酸化stathmin及其通路上的tubulin表达降低。Rin1敲除大鼠恐惧记忆减退，恐惧记忆消退异常，Rin1通路的各分子表达减少，同时发现Rin1敲除大鼠细胞凋亡速度加快，而且是通过线粒体路径，不是通过内质网路径。而且发现细胞质内AMPAR受体减少明显，细胞膜上的AMPAR受体未见改变。PTSD引起恐惧记忆增强，海马及杏仁核Rin1通路表达变化，stathmin通路表达变化。Rin1敲除大鼠恐惧记忆减退及恐惧记忆消退异常。Rin1敲除引起海马细胞凋亡增强，而且通过线粒体路径。细胞质内AMPAR受体减少。建议Rin1引起恐惧记忆减退可能与线粒体介导的细胞凋亡及细胞质内AMPAR受体减少有关。所以Rin1有望有效预防、治疗PTSD药物新靶点，可降低PTSD发病率，会有很好的社会效益。本项目发表SCI文章十篇，参加两次国际会议及四次国内专业会议进行大会发言。与国外建立科研合作一项。邀请国外专家两人来我处进行科研访问。培养硕士生八人及博士生十人。