CXCL12-CXCR4轴在慢性淋巴细胞白血病中的作用及治疗靶点价值研究

慢性淋巴细胞白血病（CLL）发病机制尚不清楚，预后异质性大，部分伴有p53基因异常的患者治疗效果极差，成为当前CLL领域研究难点、热点之一。申请人在既往国家自然科学基金（批准号30971295）资助下，对我国CLL患者进行了大规模的免疫球蛋白基因及同型BCR鉴定，结果表明中国CLL人群存在同型BCR，代表着与疾病发生机制相关的另一种亚群。本课题拟紧密结合所鉴定的同型BCR与同恶性肿瘤发生密切相关的肿瘤微环境，深入探讨：①CXCL12-CXCR4轴在CLL疾病发生、侵袭及血管新生中的作用，分析同型BCR对其的影响，联合基因芯片等方法揭示不同组织微环境的功能差异；②选择同型BCR进行抗原刺激功能试验，研究CXCL12-CXCR4轴在其中的功能意义及与抗凋亡基因间的调控关系；③体内、体外实验进一步探讨其作为CLL耐药治疗靶点的潜在价值，进而为耐药CLL的肿瘤微环境靶向治疗提供理论依据。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）发病机制尚不清楚，预后异质性大，部分伴有p53基因异常的患者治疗效果极差，成为当前CLL领域研究难点、热点之一。本课题紧密结合所鉴定的同型BCR与恶性肿瘤发生密切相关的肿瘤微环境开展研究，结果发现：①同型BCR所占比例低（56/350，16%），但存在与西方不同的6个全新的典型模式BCR亚群；②各种慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）均不同程度表达CXCR4、CXCR5、CCL3和CCL4，CXCR4表达水平与CLL临床疗效明显相关，具有一定的预后意义；③CLL细胞CCL3、CCL4基因表达与正常B细胞有明显差异，CCL3基因表达水平与血清β2-MG表达相关，有一定预后意义；④ CLL患者血浆中CXCL12，血清中CXCL13和CCL4表达水平高于正常人，生存分析提示高表达CCL4 的CLL患者拥有较短TTFT。该研究奠定了趋化因子CXCR4/CXCL12轴在CLL发生及预后中的意义，为进一步深入研究提供了基础。