慢性淋巴细胞白血病NDRG2-p53正反馈调控与耐药机制研究

The pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia (CLL) is still unclear and CLL patients with p53 gene abnormalities have the worst prognostic outcome.Recent researches found that there is a positive feedback loop between the tumor suppressor gene NDRG2(N-myc downstream regulated gene 2) and p53. The mechanism of NDRG2 expression and its role in CLL are not clear.Recently,we found that CLL patients presented a lower expression level of NDRG2 and its expression was asscioated with p53 abnormalities.The project intends to further investigate:1) NDRG2 mutations;2)epigenetic regulation (methylation and miRNA) of NDRG2 expression;3)the NDRG2-p53 positive feedback loop as well as the mechanism of its inhibition of DNA damage repair;4)the relation between NDRG2-p53 abnormalities and fludarabine resistance.We aim to define the biological role of NDRG2 in CLL, to explore the new target to increase the chemosensitivity, and to provide the novel path of individualized therapy.

慢性淋巴细胞白血病（CLL）发病机制尚不清楚，伴有p53基因异常的患者预后极差。NDRG2是一个抑癌基因,最近发现抑癌基因NDRG2和p53之间存在着正反馈调控环路。但NDRG2在CLL中的异常表达及作用机制尚不完全清楚。我们前期研究提示CLL患者NDRG2低表达,且NDRG2表达与p53基因异常存在相关性。本项目进一步研究CLL患者：1)NDRG2基因突变等情况；2)揭示表观遗传学（甲基化、miRNA）对NDRG2表达的调控机制；3)探讨CLL中NDRG2/p53正反馈调控环路及其抑制DNA损伤修复反应的分子机制；4)阐明NDRG2-p53异常与氟达拉滨耐药关系。通过研究阐明CLL中NDRG2的生物学功能，为提高CLL化疗敏感性提供新的作用靶点，同时也为CLL的个体化治疗提供新思路。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）发病机制尚不清楚，伴有p53基因异常的患者预后极差。N-myc下游调节基因-2（NDRG2）属于NDRG基因家族，在调节细胞增殖、分化和凋亡方面起重要作用，与多种肿瘤的发生发展密切相关。研究发现抑癌基因NDRG2和p53之间存在着正反馈调控环路。但NDRG2在CLL中的异常表达及作用机制尚不完全清楚。本研究发现：① NDRG2基因在CLL患者中低表达，NDRG2表达水平与CLL患者临床特征存在相关性，并具有预后价值；② CLL细胞中存在NDRG2基因启动子甲基化，但NDRG2启动子的甲基化不占优势，CLL中NDRG2的低表达可能与该基因的甲基化状态无明显相关；③ NDRG2基因在CLL细胞中的低表达可能与hsa-miR-28-5p和hsa-miR-650的调控有关，在p53正常的细胞，抑制hsa-miR-28-5p和hsa-miR-650的表达增加NDRG2基因的表达后可以促进CLL细胞的凋亡。通过研究阐明NDRG2异常在CLL发病机制和耐药机制中的作用，为开展相应的靶向治疗，以及预测和克服耐药提供理论依据。