基于苯并硼酸酯优势骨架的新型广谱碳青酶烯酶抑制剂的设计、合成及生物活性评价

Antibiotic resistance is one of the biggest threats to global health. The development of β-lactamase (especially carbapenemase) inhibitor along with an antibiotic represents an important strategy for combating the resistance. Clinical used drugs including clavulanic acid, avibactam and vaborbactam all face shortcomings related to structural diversity and broad-spectrum activity. We proposed to design a series of benzoxaboroles based pDOS library for the screening of potent and broad-spectrum carbapenemase inhibitor. Based on our primary results, YX-001 and YX-002 showed pan-spectrum inhibition of both serine- and metallo-carbapenemase. In addition, we have obtained the X-ray crystal structure of YX-002 and KPC-2 complexs. The implementation of this project is expected to provide a new clinical solution for antibiotic resistance after in vivo pharmacodynamic and pharmacokinetic evaluation.

抗生素耐药已成为全球面临的最紧迫议题之一。解决抗生素耐药最有效的方法之一就是将β-内酰胺类（特别是碳青霉烯类）抗生素与其酶抑制剂联用。目前已经上市的β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、阿维巴坦以及vaborbactam存在结构单一、广谱性不足等缺点还无法完全满足临床的需求。根据以上背景，本课题拟通过基于苯并硼酸酯优势骨架的多样性导向合成方法（pDOS）构建高质量小分子化合物库，从而寻找结构新颖的高活性以及广谱作用的碳青霉烯酶抑制剂先导化合物。我们前期的预实验结果显示，苯并硼酸酯衍生物YX-001以及YX-002表现出一定的广谱抑酶活性。同时，我们获得了YX-002与丝氨酸β-内酰胺酶KPC-2的复合物晶体结构，初步证实了该策略的可行性。通过本项目的实施，可以为该类化合物进一步的动物体内药效和药代动力学评价奠定物质基础，从而有望部分解决日益严峻的抗生素耐药问题。

当前，抗生素耐药已经成为全球最紧迫的公共问题之一。其中发展高效低毒以及广谱的β-内酰胺酶抑制剂（包括丝氨酸β-内酰胺酶SBL和金属β-内酰胺酶MBL）是解决细菌耐药的重要研究方向之一。该项目利用含硼小分子化合物独特的作用机制开展新的丝氨酸和金属β-内酰胺酶双重抑制剂的药物化学研究，发展了一系列具有SBL和MBL双重抑制活性的3-取代苯并硼酸酯衍生物，特别是对部分SBL如KPC-2抑制活性达到10nM，对部分MBL抑制活性如NDM-1也达到微摩尔级别。同时，3-取代苯并硼酸酯衍生物与酶形成的晶体复合物确定了该类化合物的分子作用机制。在细菌水平上，最优化合物联合抗生素美罗培南使用，可以使其对产KPC-2酶的耐药大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的抑制活性最高提高128倍和8倍。该项成果的实施为发展新型β-内酰胺酶抑制剂提供了新的思路，有望部分解决日益严重的抗生素耐药问题。相关研究成果申请并授权专利2篇，发表SCI论文4篇。