双端识别发卡型Tau蛋白自聚集抑制剂的分子设计与构建

Alzheimer's disease is a major threats on the health of aging population, and becomes a hot social issues today. One of the important pathological mechanism of this disease is the abnormal aggregation of Tau protein within neurons, to deposite as neuro-fibrillary tangles. Therefore, design of Tau protein aggregation inhibitors, is the key step for searching lead compounds, and developing AD drugs. This project is based on the early research progress on aggregation mechanism of Tau protein; A strategy for the design of two-side recognition, hairpin type inhibitor on Tau aggregation has been suggested. Different from the single-side recognition inhibitors reported earlier (only one biophore within one inhibitor molecule), which can bind to Tau peptide chain only at one site, the two-side recognition inhibitors (two biophores within one inhibitor molecule ) in this research, can bind to Tau peptide chain at two-sites, forming a hairpin-like structure. By Cliping peptide chain, the inhibitor molecules eliminate the freedom of folding, coiling, approaching and accumulating of Tau protein, strengthen its binding force, improve its selectivity, and achieve the goal of effective inhibition of Tau aggregation. The inhibitory effect will be investigated by electron microscope, fluorescent probe, combined with computer methods such as molecular docking and simulation. By screening natural organic molecules, together with chemical synthesis of new compounds, more inhibitors with higher efficiency and specificity on Tau aggregation should be obtained. The new type inhibitors will provide lead compounds and theoretical preparation for drug development of Alzheimer's disease.

阿尔茨海默病是当今威胁老年人群健康的社会性热点问题之一，其发病的一个重要机制是神经元内Tau蛋白自聚集形成神经纤维性缠结。设计构建Tau蛋白聚集高效抑制剂，是寻找先导化合物、研发药物的关键。本课题基于先期Tau聚集分子机制研究成果，提出双端识别、发卡型对接的抑制剂分子设计策略。不同于文献报道的单端识别（只有1个生物效应团）小分子抑制剂，只对Tau蛋白肽链上1个位置识别结合，本课题设计构建的双端识别（含2个生物效应团）抑制剂能同时在肽链上2个位置识别结合，能与肽链形成发卡结构，通过抑制剂分子夹住Tau蛋白肽链，限制其折叠、盘绕、靠近堆积的自由度，加强其结合力，提高其选择性，达到高效抑制Tau聚集的目的。利用电镜、荧光探针等实验方法观察抑制效果，结合分子对接等计算机辅助手段，通过化学合成、天然分子的筛选、改造，获得更为高效的Tau蛋白自聚集抑制剂，为阿尔茨海默病药物的研发提供先导物和理论依据。

阿尔茨海默病是当今威胁老年人群健康的社会性热点问题之一，其发病的一个重要机制是神经元内Tau蛋白自聚集形成神经纤维性缠结。设计构建Tau蛋白聚集高效抑制剂，是寻找先导化合物、研发药物的关键。本课题基于先期Tau聚集分子机制研究成果，提出双端识别、发卡型对接的抑制剂分子设计策略。不同于文献报道的单端识别（只有1个生物效应团）小分子抑制剂，只对Tau蛋白肽链上1个位置识别结合，本课题设计构建的双端识别（含2个生物效应团）抑制剂能同时在肽链上2个位置识别结合，能与肽链形成发卡结构，通过抑制剂分子夹住Tau蛋白肽链，限制其折叠、盘绕、靠近堆积的自由度，加强其结合力，提高其选择性，达到高效抑制Tau聚集的目的。.本项目经参与项目的成员协作努力，四年工作，按计划书设计的方案，现已完成所有研究内容，取得如下重要结果：1) 基于天然分子的筛选、修饰、设计合成，成功发展了不饱和脂肪酸、双端多酚酸、偶氮色素类分子、姜黄素钌配合物、含不饱和碳键的多吡啶钌配合物等体系，作为双端识别发卡型Tau蛋白自聚集抑制剂，较文献结果，明显提高了抑制效果，为今后基于神经纤维缠结机制设计阿尔茨海默病新药，提供了备选先导化合物。2) 将项目提出的“在单个抑制剂（配体）分子中构建2 个‘生物效应团’（识别端）”的科学假说，落实到具体的分子体系，并通过实验结合计算机模拟，加以证明和阐释。这种“双端识别发卡型对接”的Tau蛋白自聚集抑制剂的设计思路，未见文献报道，具有创新价值，对今后基于Tau自聚集抑制剂的阿尔茨海默病药物设计，极具理论指导意义。3）从项目研究中获得的大量数据，进一步加深了抑制剂分子（配体），与生物大分子——Tau 肽链（底物）间的识别关系的理解，回答了：配体在底物上的作用位点（靶标），抑制剂分子对聚集引发因素（错折叠、有序结构形成）的有效控制机制问题。4）发展了一种钌配合物（[Ru(phen)2dppz-idzo]2+）作为检测Tau自聚集的荧光探针。该项研究进展将对目前文献报道中广泛采用的以硫磺素ThS为探针分子筛选Tau自聚集抑制剂的研究结果提出新挑战，对今后我们在筛选构建Tau自聚集抑制剂分子方面的实验创新，具有重要的应用和理论价值。