食蟹猴肝纤维化模型的3.0T功能磁共振成像（PWI、MRS、MRE）及临床相关研究

The incidence of liver disease in china is high, which is a serious threat to people's health.Liver fibrosis is an inevitable and reversible stage of chronic liver disease develope to cirrhosis,but advanced cirrhosis is irreversible,how to make early diagnosis and treatment is extremely important.Current diagnosis of hepatic fibrosis depend mainly on the invasive liver biopsy,which is not conducive to dynamic monitoring and efficacy observation,and explore the non-invasive detection methods have become a research hotspot. MRI has many advantages,including non-invasive, no radiation and higher soft tissue resolution.Perfusion-weighted imaging(PWI) can quantitatively reflect the hemodynamic changes of the liver.As the only non-invasive examination method of the chemical composition of tissues in the body,magnetic resonance sepectroscopy(MRS) is expected to play an important role in the diagnosis of chronic liver diseases.Magnetic resonance elastography(MRE) is a new imaging technique which can non-invasive assess the hardness of tissue.But the above functional magnetic resonance imaging(fMRI) study on liver fibrosis remains to be further.We intend to establish hepatic fibrosis model of cynomolgus monkey,by using the method of autologous matching,the relevant detection index of PWI,MRS,MRE are control study,revealing the changes law of the functional imaging detection index with the severity of liver fibrosis, and explore the best index to evaluate the severity of hepatic fibrosis,and then conduct clinical research, preliminary get the non-invasive and no radiation quantitative indicators for the early diagnose of the liver fibrosis and cirrhosis,which will have great significance for the prevention of chronic liver diseases.

我国肝病发病率高，严重威胁人民健康。肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展必经而可逆的阶段，晚期肝硬化则难以逆转，早期诊疗极为重要。目前肝纤维化的诊断主要靠有创的肝穿活检，不利于动态监测和疗效观察，探讨无创性检测手段成为研究热点。MRI具有无创、无辐射和软组织分辨率高等显著优势，其中fMRI-PWI可定量反映肝脏的血流变化，MRS有望在慢性肝病的诊断中发挥重大作用，MRE是一种能无创性评估组织硬度的新型成像技术；但上述fMRI在肝纤维化的研究有待深入。我们拟建立与人有近缘关系的食蟹猴肝纤维化模型，采用自体配对的方法，对建模前后的PWI、MRS及MRE的检测指标进行动态对照研究，揭示各研究指标随肝纤维化严重程度而变化的规律，并对其诊断效能及关联性进行分析，探寻评价肝纤维化严重程度的最佳指标，而后开展临床相关研究，初步获取无创且无辐射的早期诊断肝纤维化和肝硬化的定量指标，这对于慢性肝病的防治意义重大。

肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展必经而可逆的阶段，早期诊疗极为重要。目前诊断肝纤维化主要靠有创的肝穿活检，不利于动态监测和疗效观察，探寻无创性检测方法成为研究热点。本项目对30只食蟹猴进行实验，成功建立起22/30的肝纤维化模型，并对造模前及给药后4、8、12、16、20周的肝组织病理、肝脏PWI（半定量参数为TTP、MAXconc、Max Slope、AUC，定量参数为Ktrans、kep、Ve、Vp、HPI）、肝脏MRS（研究指标为Cho、lipid、Cho/lipid比值）以及MRE（研究指标为剪切弹力值）进行动态评估，探讨上述研究指标随肝纤维化发展而变化的规律，成功获得评价肝纤维化严重程度的最佳检测指标，然后开展临床相关研究。研究显示：食蟹猴的正常肝组织及不同程度肝纤维化（S1～4期）的病理特征与人完全一致，可为研究肝纤维化的PWI、MRS、MRE变化规律提供可靠实验平台。TTP是肝纤维化PWI半定量参数的最佳检测指标（尤登指数0.85），HPI是肝纤维化PWI定量参数的最佳诊断指标（尤登指数0.905），HPI随肝纤维化进展逐渐增大且组间比较差异均有统计学意义（P＜0.01），与肝纤维化程度呈高度正相关（rs =0.959）。HPI较TTP具有更高的诊断效能，其诊断不同程度肝纤维化的阈值分别为：S1～2期≥0.291、S3～4期≥0.503。食蟹猴MRS的Cho/lipid比值随肝纤维化进展而增大且组间比较均有统计学差异（P＜0.01），是MRS评估肝纤维化分期的最佳检测指标，其诊断阈值分别为：S1～2期≥0.028、S3～4期≥0.131。食蟹猴MRE-剪切弹力值随肝纤维化程度的加重而增大且组间比较均有统计学差异（P＜0.01），其诊断S1～2期和S3～4期的阈值分别为：≥2.92kPa、≥3.95 kPa。PWI、MRS、MRE最佳指标对临床肝纤维化患者的诊断效能：以肝组织病理为金标准，HPI、Cho/lipid、剪切弹力值诊断轻-中度肝纤维化的Kappa值分别为0.89、0.77、0.94，诊断重度肝纤维化的Kappa值分别为0.95、0.87、0.96，其中以剪切弹力值的诊断效能最佳，其次是HPI。上述研究揭示了不同程度肝纤维化的PWI、MRS、MRE变化规律，并成功获得无创性早期诊断肝纤维化的fMRI定量指标，这对于慢性肝病的防治研究具有重要意义。