基于多三氮大环过渡金属配合物的顺磁CEST磁共振成像对比剂的制备及其对比效能研究

The low sensitivity of the paramagnetic chemical exchange saturation transfer (paraCEST) MRI contrast agents is one of the main problems that hamper its clinical application. In this project, the N-functionalized poly-triazamacrocycle chelators containing the rigid spacers are used to prepare a class of novel paraCEST agents based on the polynuclear transition metal complexes. And then the solution chemistry behavior, paraCEST spectra and paraCEST imaging efficiency will be studied systematically for these agents. By virtue of the special strategies that increasing the number of the exchangeable protons in the single complex molecule and reducing the structural fluxionality of the chelating ligands via introducing the rigid spacers, the high sensitivity and the excellent CEST efficiency of these agents can be achieved. During the research, the variable factors in the chemical structure of these paraCEST agents, such as the rigidity of the spacer groups, the types of the functional groups, paramagnetic metal ions and the counter anions, as well as the number of the exchangeable protons, may be adjusted to enhance the stability of the paraCEST reagents and to optimize the MR imaging parameters related to the paraCEST performance, and thus improve the paraCEST efficiency of these agents. This research can also provide the important theoretical basis for clarifying the structure-activity relationship of these paraCEST reagents.

顺磁化学交换饱和传递（paraCEST）造影对比剂的低灵敏度是限制其临床应用的主要问题之一。本项课题拟以具有刚性连接体的N-功能化多三氮大环制备一类基于多核过渡金属配合物的新型paraCEST对比剂，并对该类试剂的溶液化学行为、paraCEST波谱和paraCEST造影效果进行深入的研究。通过增加单个配合物分子中可交换质子的数目以及利用刚性连接体抑制配体流变性的特殊策略，以期实现paraCEST试剂的高灵敏度，获得良好的CEST成像对比效果。在课题研究中，可通过调控连接基团的刚性、侧臂功能基团的种类、可交换质子的数目、顺磁金属离子及抗衡阴离子的类型等化学结构中的可变因素，增强paraCEST试剂的稳定性，优化与paraCEST对比性能相关的各项成像参数，实现提升paraCEST对比效能的目的，同时可为阐明paraCEST试剂的构效关系提供重要的理论依据。

功能化单/多三氮大环是构筑生物功能性配合物如金属酶模型物、顺磁CEST造影对比剂的重要脚手架分子，基于此类配体的金属配合物在生物医药领域展现出广泛的应用前景。本项目设计合成了一系列修饰有不同功能侧臂的单/多三氮大环配体以及4种柔性的含氮杂环配体，利用其与过渡金属、稀土金属组装获得了60多例过渡及过渡-稀土/碱金属的单核/多核配合物以及配位聚合物。对部分配合物的溶液稳定性、光磁学性质、仿酶活性、磁共振成像性能以及配合物的结构调控、多因素诱导配合物的结构转换开展了深入系统的研究。从具酰胺侧臂的三氮大环的顺磁金属配合物中筛选得到2例具有良好的顺磁CEST对比效能的成像对比试剂，分析了影响配合物对比效能的相关参数，为发展高灵敏度的顺磁CEST试剂提供了一定的理论依据；探索了侧臂基团对双三氮大环Cu(II)配合物的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性的影响，厘清了配合物的仿酶活性与侧臂取代基性质的关联，为寻找高效的超氧化物歧化酶/过氧化氢酶模型物奠定了理论和实验基础；采用金属插入反应作为配合物结构转换的新型策略，报道了1例罕见的通过金属插入实现的基于丙酸功能化双三氮大环的二维配位聚合物间的单晶-单晶结构转换，并利用基于丙酸功能化多三氮大环的金属配体作为构筑单元组装得到2例结构新颖的纳米尺寸高核异金属笼簇以及2例对苦味酸具有高选择性、高灵敏性识别作用的六核过渡-稀土异金属笼簇；以柔性的含氮杂环羧酸配体可控合成了一系列结构多变的低维配位聚合物以及多核簇合物，阐明了金属离子在分子自组装过程中发挥的重要导向作用，通过多因素调控实现了部分配合物之间的可控结构转换，其中1例通过阴离子在金属中心的配位层与晶格间可逆移动诱导的零维配合物至一维配合物的单晶-单晶结构转换为首次报道。项目研究迄今已在国际SCI期刊上正式发表6篇具有较高学术水平的研究论文，其中影响因子3.0以上的SCI II区论文2篇，1篇研究论文已被SCI期刊接收待正式发表；发表会议论文4篇；申请国家发明专利1项；项目研究期间共培养6名硕士研究生，其中4名顺利毕业并获得硕士学位。