DTPA酰肼衍生物的顺磁金属配合物作为磁共振成像造影剂的靶向性研究

在医学上作为诊断药品的MRI造影剂对增加图像清晰度、保证诊断的准确性至关重要。在临床的MRI中，有30 %以上的诊断使用了造影剂来提高图像对比度，目前临床上常用的造影剂（Gd-DTPA)还是20世纪80年代由德国研制的第一代MRI造影剂，虽能满足一些诊断要求,但由于它是离子型造影剂, 渗透压较高，且应用时静脉给药后在体内分布没有生物学专一性，不能通过完整的细胞膜进入细胞内,有一定的毒副作用。而国内仍然缺乏更好的有自主知识产权的MRI造影剂替代产品。基于对国内外研究现状的分析，本课题申请者设计以异烟肼（公认的一线抗结核药）为代表的一系列酰肼衍生物的水溶性顺磁金属配合物作为研究对象，通过弛豫增强系统的分析其构效关系，用磁共振成像法分析配合物对不同器官的选择性，探索其靶向分子识别机理。并进行动物造影实验，全面评价其造影效果、毒性和生物活性，为开发新型MRI造影剂提供必要的理论依据和参考数据。

在医学上作为诊断药品的MRI造影剂对增加图像清晰度、保证诊断的准确性至关重要。在临床的MRI中，有30 %以上的诊断使用了造影剂来提高图像对比度，但造影剂的发展还远远不能满足临床诊断之所需。研究用量少、毒性小的靶向造影剂是目前的主要方向。本项目共合成了DTPA酰肼衍生物的顺磁金属配合物86种，并用红外光谱、元素分析、核磁共振谱、质谱、热分析对配合物的组成和结构进行了分析表征。为了探索配合物分子作为MRI成像造影剂的造影效果，总结其构效关系和靶向分子识别规律，通过MRI分析法研究了配合物的弛豫效率，研究发现，此类配合物中Gd和Mn的中性配合物的弛豫效率都较目前临床上常用的造影剂（Gd-DTPA)的弛豫效率高，采用Annexin V-FITC/PI 双染法细胞凋亡检测试剂盒，通过流式细胞仪检测了配合物对氧化应激状态下细胞凋亡的影响，研究表明，此类配合物的毒性都比较低，鉴于所合成的配合物有良好的水溶性，高的驰豫效率，低的毒性且合成方便、价廉，易于大量制备，我们认为，它们是有潜在应用前景的MRI造影剂。