FOX03a信号通路在子宫内膜癌中作用的分子机制研究

FOXO3a在人体的发育和细胞分化中起重要作用，近年研究发现FOXO3a信号通路的活性异常将会引起某些肿瘤。孕激素受体(PR)在子宫内膜癌的发病以及治疗中起重要作用。本人前期研究发现：FOXO3a可以促进子宫内膜癌细胞凋亡，在子宫内膜癌组织中的表达和PR的表达密切相关，在子宫内膜癌发生、发展中起重要作用。故本研究拟探讨FOXO3a及其信号传导通路关键因子(PI3K、AKT、PKB)在正常子宫内膜、子宫内膜癌前病变及子宫内膜癌组织及细胞中的表达与p27KIP1、Bim、PR表达的相关性。并通过在细胞系中应用该传导通路抑制剂或激动剂，观察肿瘤细胞的生长变化与p27KIP1、Bim和PR的相关性，揭示FOXO3a信号通路抑制子宫内膜癌细胞增生，促进其凋亡的分子机制；最终为临床寻找治疗子宫内膜癌的新方法奠定基础。

子宫内膜癌是一种激素依赖型肿瘤，孕激素受体与子宫内膜癌的病理类型，细胞分化，浸润深度等生物学行为密切相关。肿瘤的发生、发展与细胞周期失控及细胞凋亡机制异常密切相关，其中FOXO转录因子参与并发挥重要作用。 FOXO3a是FOXO家族中的一个成员，已证实在多种肿瘤中发挥重要作用。本课题集中研究在子宫内膜癌中FOXO3A发挥的作用，以及和孕激素受体之间的相互作用。发现在子宫内膜癌中，FOXO3A和PR的信号通路存在密切相关。.本研究证实孕激素可抑制子宫内膜癌细胞的增殖和聚集，通过Casepase-3导致子宫内膜癌细胞的凋亡， FOXO3a与PR在子宫内膜癌组织中的表达密切相关：在不同分化子宫内膜癌组织中免疫组化结果显示，高分化子宫内膜癌组织中PR表达高，同时FOXO3a表达也高；低分化内膜癌组织，PR表达低，FOXO3a表达也弱。在子宫内膜癌细胞中，过表达FOXO3a后，子宫内膜癌细胞的增殖受到抑制，凋亡明显增加；RNAi沉默FOXO3a后，子宫内膜癌细胞的增值明显增加，凋亡减少。抑制PI3K/AKT通路，激活了FOXO3a的活性，孕激素抑制AKT和PI3K的磷酸化，激活FOXO3a转录因子，导致细胞周期停滞及凋亡。导入FOXO3a质粒的子宫内膜癌细胞系接种于裸鼠，发现可抑制瘤体的增长。.这些数据表示FOXO转录因子介导子宫内膜中孕激素促进凋亡的作用，抑制PI3K/AKT可激活转录因子FOXO3A，增加孕激素所导致FOXO转录活性，导致细胞周期停滞，诱导凋亡。